[发明专利]一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及一种索马鲁肽脂肪酸侧链I的制备方法，该方法包括：以十八烷基二酸为起始原料，经过与苄醇成酯水解得到中间体I，中间体I与TSTU反应得到中间体I的活性酯即中间体II，中间体II与1‑苄基‑L‑谷氨酸反应得到中间体III，中间体III与TSTU反应得到中间体III的活性酯即中间体IV，中间体IV与AEEA‑AEEA反应得到中间体V，中间体V经与TSTU反应得到中间体VI，中间体VI经Pd/C与氢气作用脱掉苄基得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。通过本发明方法制备索马鲁肽脂肪酸侧链I，反应类型少，各个步骤反应条件温和，各步骤中间体的质量可控，整体收率高，经济有效，适合放大生产。

技术领域

本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法。

技术背景

索马鲁肽(或司美鲁肽，Semaglutide)由丹麦诺和诺德公司(Novo Nordisk) 研制开发，其注射剂“索马鲁肽注射液”由诺和诺德公司于2017.05.12在美国获批准上市，商品名“OZEMPIC”，用于辅助饮食和锻炼，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，能够显著降低II型糖尿病患者重大心血管事件风险。索马鲁肽口服固体制剂“Rybelsus”目前已在美国上市，在欧洲、日本申请上市。

索玛鲁肽的肽序结构如下：

索马鲁肽由31个氨基酸与一个脂肪酸侧链组成，主要合成方法是用固相法由氨基酸偶联获得主链，然后再在Lys²⁰上接入脂肪酸侧链，或用生物方法得到主链，再在Lys²⁰上接入脂肪酸侧链。索马鲁肽脂肪酸侧链I((S)-22-羧基-1-((2,5- 二氧代吡咯烷-1-基)氧)-1,10,19,24-四氧代-3,6,12,15-4氧杂-9,18,23-三氮杂四十一烷-41-羧酸)是合成索马鲁肽中的关键中间体，由于其带有较稳定的活性酯基团，可以在有水的反应条件中直接与Lys相结合，在索马鲁肽的合成中有较广泛的应用。

在现有的报导中索马鲁肽脂肪酸侧链I的合成方法主要以固相合成方法为主，如US20150210747、US2010216715报道了固相方法合成索马鲁肽脂肪酸侧链I。经在树脂上连续的缩合与脱保护，然后脱掉树脂得到(S)-22-(叔丁氧羰基)-43,43-二甲基-10,19,24,41-四氧代-3,6,12,15,42-五氧杂-9,18,23-三氮杂四十四烷-1-酸，再经TSTU活化、三氟乙酸脱去叔丁基得到目标产物索马鲁肽脂肪酸侧链I，如下式所示，此路线，原子经济性低，反应过程容易出现缺少片段的杂质，且固相合成产生大量废液，脱掉树脂后的中间体需要制备液相分离提纯，成本高。

专利WO2017109706报道了苄基保护的索马鲁肽脂肪酸侧链I的化学合成路线，如下式所示。首先，将十八烷基二酸进行一个苄基保护，再与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)缩合得活性酯；用Fmoc-L-谷氨酸-α-苄酯与NHS缩合形成活性酯后，再与2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸反应，之后脱去Fmoc保护后与十八烷基二酸单苄酯活性酯反应得到中间体；中间体再与NHS生成活性酯后与2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸反应，中间体再经过与NHS缩合得到活性酯、Pd/C加氢脱去苄基后得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。此路线较长，第一步合成十八烷基二酸单苄酯的收率只有28％，整体收率不高，不适合放大生产。

发明内容

鉴于现有技术中存在的上述不足，本发明提供一种合成索马鲁肽脂肪酸侧链 I的方法，以十八烷基二酸为起始原料，经过与苄醇先成酯后水解得到中间体I，中间体I与TSTU反应得到中间体I的活性酯即中间体II，中间体II与1-苄基-L- 谷氨酸反应得到中间体III，中间体III与TSTU反应得到中间体III的活性酯即中间体IV，中间体IV与AEEA-AEEA反应得到中间体V，中间体V经与TSTU 反应得到中间体VI，中间体VI经Pd/C与氢气作用脱掉苄基得到索马鲁肽脂肪酸侧链I。合成路线如下：