[发明专利]TBTU在制备抗癌药物中的用途

说明书

本发明提供一种TBTU在制备抗癌药物劳拉替尼中的用途，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU和碱促进剂DBU，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2‑3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为本发明以TBTU为缩合剂、DBU为碱促进剂，两者结合使用，相对于现有技术，本发明所用的缩合剂和碱促进剂的使用量明显减少，反应时间更短，但是反应收率却远远大于现有技术，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗癌药物的制备方法，更具体涉及一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)，中文化学名为:(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-4，8-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，英文化学名为(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11]benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile。劳拉替尼(lorlatinib)由美国辉瑞(Pfizer)制药有

限公司研制，于2018年11月2日获得美国FDA批准上市，商品名为Lorbrena，是第三代治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新药，具有对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)双重受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTK)强抑制作用，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等，但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。

现有技术中有关劳拉替尼的制备方法的记载并不多，主要有以下几种：

(1)同样以式A化合物为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂低温反应进行制备，收率只有29％；

(2)以式A化合物为原料，以HATU为缩合剂，以DIPEA为碱促进剂，DMF为溶剂，在加热(60～70℃)的条件下反应4～5小时，能达到78％左右的收率。

(3)或者以式A化合物的盐为原料，以COMU为缩合剂，以TEA为碱促进剂，以DMF/THF为溶剂，收率低于60％。

上述方法除了产物劳拉替尼的收率不高之外，均存在着缩合剂和碱促进剂用量大的问题，由此导致整体的催化效率不高，造成了缩合剂和碱促进剂的大量浪费，从经济的角度上来看是不利的，另外缩合剂和碱促进剂的使用量较多，必然导致其后处理操作更加冗杂，提纯困难，从长远的角度来看，不利于工业化发展。

发明内容

本发明的目的在于为了克服现有技术合成抗癌药物劳拉替尼存在的这一系列缺陷，提供一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将式A化合物溶于有机溶剂中，并加入缩合剂TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸酯)和碱促进剂DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯)，搅拌至均匀，将体系升温至40～60℃，保温反应2-3h，经TLC检测反应完全后，冷却至室温，加入氯化铵溶液淬灭反应，经萃取、分离后得到劳拉替尼；所述式A化合物结构式为

根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、甲苯或二甲苯

根据本发明所述的一种抗癌药物劳拉替尼的制备方法，所述有机溶剂优选为DMF。