[发明专利]一种大分子铂类前药及制备方法和应用

说明书

本发明提供一种大分子铂类前药及制备方法和应用，向透明质酸水溶液中加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～4小时后加入3,3'‑二硫代二丙酰肼，再继续搅拌8～36小时后进行透析和冷冻干燥，获得酰肼化透明质酸；将酰肼化透明质酸制成酰肼化透明质酸水溶液，然后将酰肼化透明质酸水溶液与铂类药物溶液混合0.5～8小时，经透析和冷冻干燥得到所述的大分子铂类前药。该大分子铂类前药具有制备工艺简单、反应条件温和、载药效率高、适用多种铂类抗肿瘤药物等优点，可广泛用于各种肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于前药制剂技术领域，具体涉及一种大分子铂类前药及制备方法和应用。

背景技术

铂类抗肿瘤药物是临床肿瘤化疗的常用药物，具有抗肿瘤谱广、效率好、可与其他药物协同抗癌等特点，广泛用于肺癌、肝癌、胃癌等的化疗或联合治疗，其涉及约三分之一的肿瘤化疗方案。然而，临床所用铂类抗肿瘤药物多为游离态药物，存在体内代谢寿命短、肿瘤组织积累效应差、毒副作用大、易产生耐药等问题，极大限制着其使用剂量，严重制约了其临床应用范围和治疗效果。

近年来研究表明，化疗药物若能制成大分子前药或纳米药物，可显著延长药物机体内循环时间、改善其疗效和降低毒副作用，如阿霉素和紫杉醇等的大分子前药或纳米药物已在临床广泛使用，可通过肿瘤组织的“EPR效应”显著提高抗肿瘤效果。然而，铂类抗肿瘤药物因具有一定的水溶性和缺乏形成可逆化学键的功能基团，其大分子前药和纳米化的研究一直是难以攻克的技术难题。顺铂是最早应用于临床的铂类抗肿瘤药物，时至今日已发展出四代铂类抗肿瘤药物，但仍未见可用于临床的铂类大分子前药或纳米药物。目前，大分子铂类药物的研究主要集中于顺铂，因为其含有的铂元素与羧基经配位作用结合形成配位物，可制成前药或实现纳米化，所用材料主要为聚谷氨酸、聚天冬氨酸或其羧基化改性后的共聚物。然而，这种方法的载药时间通常需要2至3天的时间，效率较低，降解性能不好，且冻干后的粉体不易复溶。同时，大部分铂类药物很难制备出大分子前药和纳米药物。

发明内容

针对游离态铂类抗肿瘤药物剂量限制性毒性、肿瘤组织有效积累差、易产生耐药性等问题，本发明的目的是提供一种大分子铂类前药及制备方法和应用。这种前药制备方法适用于多种铂类抗肿瘤药物，对高表达CD44或透明质酸结合蛋白的肿瘤细胞具有主动靶向功能，可在中性条件下稳定存在并可响应肿瘤微环境的酸性和还原性特点实现肿瘤特异性药物释放，从而提高铂类药物的抗肿瘤效果和避免对正常组织的严重的毒副作用。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种大分子铂类前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)向透明质酸水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～4小时后加入3,3'-二硫代二丙酰肼，再继续搅拌8～36小时后进行透析和冷冻干燥，获得酰肼化度为5％～60％的酰肼化透明质酸；

(2)将酰肼化透明质酸制成酰肼化透明质酸水溶液，然后将酰肼化透明质酸水溶液与铂类药物溶液混合0.5～8小时，经透析和冷冻干燥得到所述的大分子铂类前药。

本发明进一步的改进在于：所述步骤(1)中的透明质酸的分子量为3000Da～100kDa，透明质酸水溶液的质量浓度为0.5％～10％。

本发明进一步的改进在于：所述步骤(1)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量是酰肼化度的1.1倍，N-羟基琥珀酰亚胺物质的量是酰肼化度的1.3～1.7倍，3,3'-二硫代二丙酰肼的物质的量是酰肼化度的4～20倍。

本发明进一步的改进在于：所述步骤(2)中的铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂或洛铂。

本发明进一步的改进在于：所述酰肼化透明质酸水溶液的质量浓度为0.2％～5％，铂类药物溶液的浓度为0.2～26mg/mL，酰肼化透明质酸水溶液和铂类药物水溶液的体积比为10:1～100:1。