[发明专利]一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用

权利要求书

1.一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)向含羧基多糖聚合物水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐活化羧基0.5至2小时，再加入小分子有机酰肼，反应12小时至72小时后进行透析和冻干，得到酰肼化多糖聚合物；

(2)将端氨基多肽溶于有机溶剂制成溶液，加入双环氧类小分子物质，经30至65摄氏度反应12至48小时，经非溶剂沉淀得到端环氧化多肽；其中，端氨基多肽为单端氨基的聚(L-天冬氨酸-β-苄酯)、聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)、聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)或聚(L-苯丙氨酸)；双环氧类小分子物质为1,4-丁二醇缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚或新戊二醇二缩水甘油醚；

(3)将酰肼化多糖聚合物和端环氧化多肽溶于水-有机混合溶剂中，经25-90摄氏度反应4-24小时，透析，得到多肽-多糖接枝共聚物纳米颗粒悬液；

(4)将纳米颗粒悬液与铂类抗肿瘤药物溶液混合，于37摄氏度摇床中振动0.5-24小时，离心，冻干，得到多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药。

2.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中含羧基多糖聚合物水溶液的浓度为0.1至15毫克/毫升；含羧基多糖聚合物为透明质酸钠、海藻酸钠、肝素、羧甲基壳聚糖、羧基纤维素或羧甲基淀粉；含羧基多糖聚合物的分子量为5000Da至5000kDa。

3.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的小分子有机酰肼为3,3'-二硫代二丙酰肼、乙二酰肼、己二酸二酰肼或柠檬酸三酰肼。

4.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酰肼化多糖聚合物的酰肼化度为3％至60％。

5.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，端氨基多肽的分子量为1000Da至50kDa；有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃；将端氨基多肽溶于有机溶剂制成的溶液的质量浓度为1％至20％。

6.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，双环氧类小分子物质的加入量为端氨基多肽中氨基物质的量的5至30倍；非溶剂为甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水-有机混合溶剂通过将水与有机溶剂按体积比1:(0.5～3)混合制得。

8.根据权利要求1所述的一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中铂类抗肿瘤药物为顺铂、卡铂、奈达铂、乐铂或奥沙利铂；纳米颗粒悬液的溶度为0.5至10毫克/毫升；铂类抗肿瘤药物溶液的浓度为0.2至26毫克/毫升；纳米颗粒悬液与铂类抗肿瘤药物溶液的体积比为1:0.1至1:2。

9.一种根据权利要求1-8中任意一项所述的方法制备的多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药，其特征在于，该前药粒径范围为100纳米至200纳米，载药率可达20％。

10.一种如权利要9所述的多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药在制备用于治疗乳腺癌、肝癌和肺癌药物中的应用。