[发明专利]一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用

说明书

本发明公开一种多肽‑多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用，首先利用碳二亚胺法将二元或三元酰肼接枝于含羧基多糖聚合物分子上，得到酰肼化多糖聚合物；然后再将端环氧化多肽接枝于多糖聚合物上，得到两亲性的酰肼化多肽‑多糖接枝共聚物；最后该共聚物经超声分散于水中形成纳米颗粒，与铂类抗肿瘤药物混合，经离心和冻干过程，即得到多肽‑多糖接枝共聚物基铂类纳米前药。该纳米前药粒径在100纳米至200纳米范围内可控，载药过程简单、制备条件温和，适用于多种铂类抗肿瘤药物，载药率可达20％，可广泛用于各种实体肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用。

背景技术

铂类抗肿瘤药物是目前临床肿瘤化疗的基本药物，具有抗肿瘤谱广、效果好、与多种抗肿瘤药物有协同作用等特点。然而，游离态的铂类抗肿瘤药物对正常组织毒副作用大，容易发生肾毒性和神经毒性严重毒副作用，患者需服用利尿剂或细胞保护剂以降低毒性。同时，游离态的铂类抗肿瘤药物易被机体代谢排出，药物浓度波动大，难以充分发挥疗效，并易引起肿瘤细胞多药耐药性的产生，进一步降低治疗效果。因此，如何提高铂类抗肿瘤药物在机体内的稳定性、循环时间和肿瘤积累量，是改善其抗肿瘤效果和降低毒副作用的关键。

近年研究表明，纳米技术和纳米材料在改善药物代谢动力学、提高抗肿瘤药物效果、降低毒副作用等方面展现出独特优势。铂类抗肿瘤药物通常在水中具有一定的溶解性，往往需要在铂类抗肿瘤药物上修饰疏水基团或可发生化学反应的官能团，通过疏水作用、化学键、静电吸附或配位作用等形式载于聚合物纳米粒上，得到铂类纳米前药，可通过EPR效应实现在肿瘤病灶的积累。其中，利用配位作用载于载体上主要适用于顺铂和含羧基的聚合物，它们通过羧基-铂配位作用实现药物装载，可以大大提高药物的溶解度，改善循环时间和稳定性。但这种方法反应时间通常需要2-3天，并且反应效率并不理想。

两亲性接枝共聚物或嵌段共聚物是制备聚合物纳米药物载体的常用材料。这类共聚物纳米粒通常是由合成的油溶性共聚物在水中自组装形成的。多糖聚合物通常具有优异的生物相容性、生物可降解性和非免疫原性等功能。然而，水溶性多糖聚合物往往很难与疏水性高分子制备出两亲性共聚物。近年来，由α-氨基酸-N-羧基内酸酐法合成的多肽具有生物降解性、生物相容性优异、分子结构设计灵活等优点，已成为药物载体材料研究的热点之一。然而，此类多肽不易与多糖聚合物反应形成两亲性共聚物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药及制备方法和应用。本发明的多肽-多糖接枝共聚物纳米颗粒是多肽-多糖接枝共聚物在混合溶剂中自组装形成的，铂类抗肿瘤药物在该纳米粒上搭载所需时间仅为数个小时，且药物装载效率和载药量高，药物释放具有肿瘤微环境响应性。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)向含羧基多糖聚合物水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐活化羧基0.5至2小时，再加入小分子有机酰肼，反应12小时至72小时后进行透析和冻干，得到酰肼化多糖聚合物；

(2)将端氨基多肽溶于有机溶剂制成溶液，加入双环氧类小分子物质，经30至65摄氏度反应12至48小时，经非溶剂沉淀得到端环氧化多肽；

(3)将酰肼化多糖聚合物和端环氧化多肽溶于水-有机混合溶剂中，经25-90摄氏度反应4-24小时，透析，得到多肽-多糖接枝共聚物纳米颗粒悬液；

(4)将纳米颗粒悬液与铂类抗肿瘤药物溶液混合，于37摄氏度摇床中振动0.5-24小时，离心，冻干，得到多肽-多糖接枝共聚物基铂类纳米前药。