[发明专利]一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用

权利要求书

1.一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到改性度为1%至80%的酰肼化多糖聚合物；具体过程为：将含羧基的多糖聚合物溶于水制备成质量浓度为0.5%-10%的溶液，接着调节pH值至5-7；然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；接着加入酰肼分子；经室温反应24-48小时后，透析，冷冻干燥，得到改性度为1%~80%的酰肼化多糖聚合物；

（2）将酰肼化多糖聚合物制成溶液，然后加入类固醇小分子溶液，在4 ℃-80 ℃下酰胺化反应5小时至12小时，透析后在水溶液中经超声作用制成质量浓度为0.3%至20%的纳米悬液；其中，类固醇小分子为胆固醇氯甲酸酯、胆酸的N-羟基琥珀酰亚胺活性酯或胆烷酸的N-羟基琥珀酰亚胺活性酯；

（3）将纳米悬液与铂类抗肿瘤药物水溶液混合，铂类抗肿瘤药物的质量是纳米悬液中纳米颗粒质量的0.2~1.2倍，在25至50 ℃摇床中反应0.5小时至72小时后，进行离心分离和冷冻干燥，得到铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药。

2.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述含羧基的多糖聚合物为透明质酸、海藻酸钠、肝素、羧甲基壳聚糖或羧甲基纤维素。

3.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述含羧基的多糖聚合物的分子量为8 kDa至800 kDa。

4.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的用量为酰肼化改性度的1-1.3倍；所述酰肼分子为二元酰肼或三元酰肼。

5.根据权利要求4所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：酰肼分子为3,3'-二硫代二丙酰肼、乙二酰肼、己二酸二酰肼或柠檬酸三酰肼；酰肼分子用量为酰肼化改性度的5~30倍。

6.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中类固醇小分子的用量为酰肼基团数量的5%至45%。

7.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的类固醇小分子溶液的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；酰肼化多糖聚合物制成的溶液的质量浓度为1%至10%，类固醇小分子溶液的质量浓度为1%至25%；

所述步骤（2）中的透析采用截留分子量为1000 Da的透析袋，对水透析12小时至36小时，冷冻干燥的温度为零下20摄氏度，冷冻干燥的时间为18小时至72小时；

所述步骤（3）中铂类抗肿瘤药物水溶液的浓度为1-10 mg/mL；

所述步骤（3）中的铂类抗肿瘤药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂或洛铂。

8.根据权利要求1-7中任意一项所述方法制备得到的铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药，其特征在于，该纳米前药粒径为100纳米至200纳米，载药率可达36.8%。

9.一种如权利要求8所述的铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药在制备用于治疗乳腺癌和肝癌药物中的应用。