[发明专利]一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用

说明书

一种铂类抗肿瘤药物‑多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用，首先通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于含羧基的多糖聚合物分子上，得到酰肼化多糖聚合物；接着，将类固醇小分子通过酰胺键连到多糖聚合物上，得到两亲性多糖聚合物；然后，经超声作用制成多糖聚合物纳米悬液；最后，将其与铂类抗肿瘤药物溶液混合，得到铂类抗肿瘤药物‑多糖聚合物纳米前药。该纳米前药的制备方法和成分简单，反应条件温和，适用铂类抗肿瘤药物种类多，粒径在100纳米至200纳米范围内可控，载药率可达36.8％，可广泛用于乳腺癌和肝癌等多种实体瘤治疗。

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用。

背景技术

癌症是一种严重危害人体健康的常见多发病，而肿瘤化疗一直是国内外研究的热点问题。化疗是一种系统性治疗肿瘤的方法，而铂类抗肿瘤药物是癌症化疗应用最广泛的药物。自1978年顺铂作为抗肿瘤药物上市以来，铂类抗肿瘤药物迅速应用于各种恶性肿瘤的临床治疗当中。目前，临床应用的铂类抗肿瘤药物已有数种，如卡铂、奈达铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂、洛铂、米铂等。尽管铂类化学药物在治疗肿瘤中取得了很好的疗效，但这类药物普遍存在毒副作用和耐药等问题，对其临床应用有很大限制。铂类抗肿瘤药物的毒副作用主要表现为恶心、呕吐、肾毒性、神经毒性和血液毒性等。因此，提供一种毒副作用小、疗效好、能克服耐药的铂类药物是目前亟需解决的问题。

纳米药物递送体系可有效提高药物在肿瘤处积累效果和降低毒副作用，在肿瘤治疗中受到越来越多的关注。纳米药物递送体系可充分利用肿瘤组织的结构特性，依靠实体瘤组织对纳米颗粒特有的高通透性和滞留效应，可将纳米药物递送体系有效积累于肿瘤组织中，发挥抗肿瘤作用。多糖聚合物是天然高分子材料，具有生物相容性好、生物可降解性能、无免疫原性和易功能化改性等特点，甚至具有主动靶向肿瘤组织的功能，已成为药物递送体系研究的热点材料。然而，多糖聚合物几乎都是水溶性物质，无法直接用于制备载药的纳米颗粒。对多糖聚合物进行疏水化改性，制成两亲性多糖聚合物进而形成纳米颗粒是目前多糖聚合物基药物递送体系的研究焦点。但是，这类纳米载体通常是将药物装载于纳米颗粒的疏水内核中，无法将药物直接搭载于多糖聚合物分子上。将药物装载于疏水内核中，存在药物装载过程复杂、周期长，释放速度难以控制或释放行为无环境刺激响应性等问题。因此，若能将药物直接通过肿瘤微环境敏感性化学键装载于多糖聚合物分子上，将可简化药物装载工艺、改善药物稳定性和赋予药物刺激响应性释放特性。对于铂类抗肿瘤药物在多糖聚合物上的装载而言，通常需要对铂类药物进行羧基化或疏水化改性，存在工序繁琐、降低药效和载药效率不理想等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用，无需对铂类抗肿瘤药物做任何修饰，可直接将其经可逆化学键搭载于多糖聚合物基纳米颗粒上，克服了现有铂类抗肿瘤药物需要化学修饰、装载周期长、缺乏刺激响应性释放行为等问题。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到改性度为1％至80％的酰肼化多糖聚合物；

(2)将酰肼化多糖聚合物制成溶液，然后加入类固醇小分子溶液，在4℃-80℃下酰胺化反应5小时至12小时，透析后在水溶液中经超声作用制成质量浓度为0.3％至20％的纳米悬液；

(3)将纳米悬液与铂类抗肿瘤药物水溶液混合，铂类抗肿瘤药物的质量是纳米悬液中纳米颗粒质量的0.2～1.2倍，在25至50℃摇床中反应0.5小时至72小时后，进行离心分离和冷冻干燥，得到铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药。