[发明专利]一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备及应用

说明书

本发明公开了一种氨噻肟哌啶酮头孢菌素的制备和应用，涉及药物化学技术领域。本发明为具有通式(I)的氨噻肟哌啶酮头孢菌素或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；头孢的母核通过其7位的氨基与氨噻肟哌啶酮侧链以酰胺键相连接而形成如通式(I)所示的氨噻肟哌啶酮头孢类化合物。本发明为新型β‑内酰胺头孢菌素，单用或与其他β‑内酰胺酶抑制剂合用治疗由耐药革兰氏阴性细菌所引起的感染；该类化合物的合成方法简单，化学稳定性好，毒性小，在体外试验中对多株耐药细菌都显示出非常强的抑制活性，大大提高其抗菌活性,在治疗细菌感染所导致的疾病方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及一种新型氨噻肟哌啶酮头孢 菌素及其制备与应用。

背景技术

多药耐药(MDR)的细菌感染，尤其是MDR革兰氏阴性细菌感染，已经成为 全球公共健康最大的威胁之一。“超级细菌”正以惊人的速度在全球范围内蔓 延，这些“超级细菌”几乎对目前所有可用的抗生素都有耐药性。美国传染 病学会(IDSA)公告指出“ESKAPE”病原体(Vancomycin-resistant Enterococcus faecium(VRE；Methicillin-resistantStaphylcoccus aureus (MRSA)；Escherichia coli and Klebsiella species；Acinetobacter baumanii；Pseudomonas aeruginosa；Enterobactespp)是21世纪人类健康面临的超级挑战。而在中国，细菌耐药性的威胁更为严峻，由于抗生素的 不合理使用，使得细菌对现有的抗生素产生了严重的抗药性。2009年在中国 部分医院中进行的一项调查中发现，超过60％金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)为甲氧西林耐药(MRSA)；超过60％的铜绿假单胞 菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株多药耐药，包括对头孢他啶、环丙沙星、 阿米卡星和亚胺培南；50％以上的鲍曼不动杆菌(cinetobacter baumanii) 对美罗培南和亚胺培南耐药；约70％的大肠杆菌(Escherichia coli)耐氟喹 诺酮类药物，为世界之最。

所以，研发新型有效的广谱抗菌素，特别是广谱的抗革兰氏阴性菌的抗 菌素，并安全地应用己成为一个刻不容缓的全球性课题。遗憾的是，由于抗 菌素类药物研发的投入产出比相对于其他药物(如抗肿瘤药物等)来说相对 较小，而且各国药品管理部门对于抗菌素类产品审批的要求越来越高，使得 许多大制药企业纷纷退出了抗生素的研发，直接导致近几十年来新批准的抗 生素的数量在不断减少。尽管自2000年以来，有一些新型的头孢菌素和喹诺 酮类抗生素，被批准上市，例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)于2010 年在美国被批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性细 菌性肺炎；安妥沙星(antofloxacin)2009年在中国被批准用于治疗急性细 菌性感染；多尼培南(doripenem)2005年在日本上市，2007年被美国FDA 批准用于治疗复杂性腹腔感染、院内获得性肺炎、复杂性尿路感染等。近几 年来，抗菌素的研发略有加快的趋势，例如：2013年9月英国批准了头孢比 罗酯用于治疗MRSA感染的院内获得性肺炎，2014年6月美国FDA批准了Tedizolid治疗MRSA引起的复杂皮肤和皮肤结构感染，但总体来讲，用于 治疗多药耐药革兰阴性菌的抗菌素的研发进展缓慢。