[发明专利]一种合成恩替卡韦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成恩替卡韦中间体4‑甲氧苯基二苯基氯甲烷的方法，包括下列步骤：步骤1，将四氯化碳在催化剂1作用下与苯发生傅‑克烷基化反应，得到二苯基二氯甲烷；步骤2，将二苯基二氯甲烷与苯甲醚在催化剂2作用下发生傅‑克烷基化反应，即制得4‑甲氧苯基二苯基氯甲烷。本发明提供的恩替卡韦重要中间体4‑甲氧苯基二苯基氯甲烷的合成方法原料廉价易得，副产物少，产品质量易控制，纯度高，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备恩替卡韦及中间体提供了一条新的途径。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体4-甲氧苯基二苯基氯甲烷的合成方法。

背景技术

恩替卡韦(式A)，化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，英文名称为Entecavir，商品名为Baraclude，系百时美施贵宝公司研发的一种碳环核苷类物质，具有极强的抗HBV能力。该药于2005年3月获得美国FDA批准上市，2006年在中国上市。大量体外试验表明，恩替卡韦只对HBV具有抗病毒活性，而对其他DNA病毒和HIV无效，因而具有高度的特异性。恩替卡韦抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低。

恩替卡韦的结构式为：

文献报道的恩替卡韦的合成方法较多，其中百时美施贵宝公司公布的原研工艺由于原料和试剂在国内简单易得，是目前已经工业化的工艺。该工艺以环戊二烯为原料，与金属钠反应得茂钠后经烷基化、不对称硼氢化-氧化反应得到取代环戊烯中间体，该中间体经环氧化、上保护基得环氧中间体，该环氧中间体与O-6-苄基鸟嘌呤经双分子亲核取代反应，得到环氧开环的醇中间体，该醇中间体再与4-甲氧苯基二苯基氯甲烷发生N-烷基化反应，得到苄胺中间体，该苄胺中间体再经Dess-Martin氧化和亚甲基化反应，最后脱保护得到恩替卡韦。因此式(I)化合物4-甲氧苯基二苯基氯甲烷是合成恩替卡韦的重要中间体，对于恩替卡韦的合成具有非常重要的意义。文献报道式(I)化合物4-甲氧苯基二苯基氯甲烷的合成主要有以下几种方法：

第一种方法以对溴苯甲醚为原料，先制备溴化镁格氏试剂，然后与二苯甲酮发生格氏反应，制备苄醇中间体，再以乙酰氯、二氯亚砜或氯化氢为氯代试剂发生羟基的氯代反应，合成式(I)化合物。

合成路线为：

因该工艺第一步和第二步需制备格氏试剂和发生格氏反应，对水分要求非常高；第三步氯代反应中使用乙酰氯等氯代试剂会产生大量盐酸，除腐蚀设备外，还会对环境造成污染；另外，若用乙酰氯作为氯代试剂，还会生成较难处理的羟基乙酰化的杂质。因此，该工艺不易工业化方便操作。

第二种方法以4-羟基三苯基甲醇为主要原料，经甲基化、氯代两步反应，合成式(I)化合物。

合成路线为：

此工艺在甲基化反应中，容易发生酚羟基和醇羟基同时甲基化的杂质，这个杂质与式(I)化合物结构较相似，很难除去；甲基化中选择硫酸二甲酯为甲基化试剂，该试剂毒性较大；另外，原料4-羟基三苯基甲醇价高、不易得，不利于工业化生产。

第三种方法以二苯基二氯甲烷、苯甲醚为原料，经傅-克反应，一步合成式(I)化合物。

合成路线为：