[发明专利]一种氟苯尼考的合成方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考的合成方法，以(4R,5R)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑[4‑(甲磺酰基)苯基]‑4‑噁唑甲醇(简称为化合物I)为反应原料，经过氯代、氟代、水解的过程得到氟苯尼考。本发明原料廉价易得、工艺操作简单、对环境友好无污染，符合绿色生产的工业化理念，具有极高的工业化价值。

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药原料药合成技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考的合成方法。

背景技术

氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，氯砜尼可。氟苯尼考1996年通过美国FDA注册登记，是专门开发用于动物保健市场的新型抗革兰氏阳性菌，为动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多，故其被广泛应用。

氟苯尼考一般从甲砜霉素中间体D-(-)-2-氨基-1-[(对甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇合成而得(US4235892,US4311897，Tetrahedron Lett,1988.29(43).5561-5564)反应路线如下：

上述路线由于其结构上手性官能团的不对称性，需要进行手性拆分，造成合成过程中副产物多，转化率低，从而导致了合成成本的上升。

美国Schering-Plough公司采用甲砜霉素中间体D-(-)-苏氏-[对甲砜基苯基]丝氨酸乙酯为原料合成氟苯尼考(J.Org.Chem.1990.55(18).5291-5294,)反应路线如下：

Clark等人提出了新颖的合成工艺，不再需要进行拆分，而是通过用饱和氨的异丙醇溶液，高温反应来进行个异构化转化，Giordano开发了一个直接转换构型为它的对映体来合成氟苯尼考的工艺，后来美国的Schering-Plough的Wu等提出了以甲砜基苯甲醒为原料，不对称合成氟苯尼考的工艺过程(W09207824.1992,EP423705.1991,W09414764.1994)。

1995年，Clark申请了合成氟苯尼考专利，其合成过程如下：

2006年，柯宝贵在《氟苯尼考的制备》一文中提出用甲砜霉素中间体的还原物(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲砜酰基)苯基]-1,3-丙二醇(2)经二氯乙腈选择性闭环保护的(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇，再经Ishikawa试剂N,N-二乙基-1,1,1,2,3,3-六氟丙胺和N,N-二乙基-(E)-五氟丙烯胺的混合物在无水条件下加压氟化得(4R,5R)-2-二氯甲基-4-氟甲基-4,5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-噁唑，最后在乙酸钾存在下水解开环的氟苯尼考，总收率为65％，并对该工艺进行了中试放大和优化，在闭环时将浓硫酸改为盐酸，总收率约为67％，合成路线如下：

该合成工艺缺点在于合成收率低，原料的利用差，同时产生副产物N,N-二乙基-1,1,1,2-四氟丙酰胺无利用价值，危废产量较大，且对环境存在不友好性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种氟苯尼考的合成方法，克服了现有技术中的缺陷，简单高效无污染的工艺进行合成，方法简便、成本低、对环境友好。

本发明以(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-噁唑甲醇(简称为化合物I)为反应原料，经过氯代，氟代，水解的过程得到氟苯尼考。反应式如下：

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种氟苯尼考的合成方法，包括以下步骤：