[发明专利]一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法

说明书

本发明属于化学品的纯化领域，特别涉及一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，包括以下步骤：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加体积分数为30％～40％的乙腈水溶液，降温至‑5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。本技术方案能够高收率高纯度的得到符合USP标准的伊沙匹隆成品，且简化了操作，减少了物耗和能耗，同时收率得到了极大提高，从而更适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学品的纯化领域，特别涉及一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法。

背景技术

现有的伊沙匹隆析晶技术为以埃博霉素B为起始原料，通过叠氮化和还原反应及环化反应得到含有伊沙匹隆的反应液(反应液溶剂为DMF和THF)，通过淬灭、提取及水洗后得到富含伊沙匹隆的有机相，直接硅胶过柱，所得收集液再减压蒸馏析晶，之后过滤干燥后得到伊沙匹隆的成品。

然而由于淬灭、提取及水洗后所得富含伊沙匹隆的有机相中含有一定量的DMF，导致后续硅胶过柱后含有超标的二醇伊沙匹隆杂质，且后续减压蒸馏析晶也很难清除该杂质，导致成品中该杂质很难达到符合USP的标准限度。同时，硅胶过柱和减压蒸馏析晶操作极为繁琐，耗时耗能且损耗大量溶剂。另外，由于硅胶过柱所得收集液含有一定量的DMF，而产品伊沙匹隆又极易溶解于DMF中，导致减压蒸馏析晶收率极低，仅约20％。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，以高收率高纯度获得伊沙匹隆的成品。

本发明的技术方案为一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法，包括以下步骤：在20～30℃温度条件下向伊沙匹隆的DMF溶解液中滴加乙腈水溶液，降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤、浓缩得到伊沙匹隆。

其中，所述伊沙匹隆的DMF溶解液的制备方法为：

步骤1.向有埃博霉素B和Pd₂(dba)₃的第一容器中加入DMF溶液和溶解有TBAN₃的THF溶液，搅拌溶解后，降温至0～10℃，再加入PMe₃的THF溶液；

步骤2.升温至第一容器的内部温度20-30℃进行反应，直至TLC监控到埃博霉素B点消失；

步骤3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤，得到暗青色澄清溶液，置于0～10℃条件冷藏保存，作为第一混合体系；

步骤4.向第二容器中加入DMF溶液和THF溶液并将第二容器的内部温度控制在20～30℃，加入EDCI、K₂CO₃和HOBT，搅拌均匀作为第二混合体系；

步骤5.将第一混合体系缓慢匀速滴加到第二混合体系中，所述缓慢匀速滴加的过程至少用时1小时；

步骤6.保持20～30℃进行反应直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失；

步骤7.降温至0～10℃加入EA溶液，再升温至15～25℃搅拌均匀，静置所得溶液；

步骤8.步骤7所得溶液分出上层有机相后，将下层水相用EA反复萃取，直至TLC监控显示最后一次萃取的EA相无产物为止，合并有机相，干燥，过滤，浓缩至基本无液滴蒸出，所得残留液即为伊沙匹隆的DMF溶解液。

而且，所述滴加乙腈水溶液的体积分数为30％～40％。

而且，所述滴加乙腈水溶液的体积为所述伊沙匹隆的DMF溶解液的体积的5～7倍。

而且，所述伊沙匹隆的DMF溶解液降温至-5～0℃搅拌析晶、过滤得到固体物质，将得到的固体物质用乙腈水溶液洗涤得到伊沙匹隆湿品，将伊沙匹隆湿品在35～45℃条件下减压浓缩得到伊沙匹隆干品，即得到所述伊沙匹隆。