[发明专利]一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，利用Diels-Alder反应将3,3'-二硫代二丙酰肼键接到壳聚糖衍生物上，得到酰肼化壳聚糖衍生物；

将阿霉素经腙键与3,3'-二硫代二丙酰肼连接，得到酰肼化阿霉素；

将酰肼化壳聚糖衍生物、酰肼化阿霉素和铂类药物的水溶液混合均匀，经自组装过程得到共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药；

酰肼化壳聚糖衍生物具体通过以下过程制得：

将醛基化呋喃溶液滴加于水溶性壳聚糖溶液中，醛基与氨基发生席夫碱反应，经氰基硼氢化钠还原反应，形成呋喃化壳聚糖衍生物；

马来酰亚胺基脂肪酸经1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺活化后，键接3,3'-二硫代二丙酰肼，得到马来酰亚胺基酰肼；

呋喃化壳聚糖衍生物和马来酰亚胺基酰肼经Diels-Alder反应，得到酰肼化壳聚糖衍生物。

2.根据权利要求1所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，醛基化呋喃为3-(2-呋喃基)丙烯醛、2-呋喃甲醛、2-呋喃乙醛、5-甲基-2-呋喃丙烯醛、3-(5-甲基-2-呋喃基)丁醛或5-甲基呋喃-2-丙醛；

水溶性壳聚糖的分子量为2~200 kDa，脱乙酰度为60%~90%；

醛基化呋喃与水溶性壳聚糖中的氨基的摩尔比为10:(10~1)。

3.根据权利要求1所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，水溶性壳聚糖为羟烷基壳聚糖，羟烷基壳聚糖为羟乙基壳聚糖或羟丙基壳聚糖，以及羧基化壳聚糖，羧基化壳聚糖为羧甲基壳聚糖或羧丙基壳聚糖；

马来酰亚胺基脂肪酸为2-马来酰亚胺基乙酸、3-马来酰亚胺基丙酸、4-马来酰亚胺丁酸、5-马来酰亚胺戊酸或6-马来酰亚胺基己酸；

还原反应条件为：N₂气氛下，反应温度为20-40 ^oC，时间为1~12 h；

氰基硼氢化钠的物质的量为席夫碱键数量的1.1~1.5倍；

马来酰亚胺基脂肪酸与3,3'-二硫代二丙酰肼的物质的量的比为1:(1~10)；

Diels-Alder反应的条件为：35~55^oC下保持24~72 h。

4.根据权利要求1所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，将阿霉素水溶液和3,3'-二硫代二丙酰肼水溶液在冰浴、超声条件下混合均匀，然后将pH调至6.4 ~ 6.8，反应2 ~ 24 h后用截留分子量是500 Da的透析袋透析，经冷冻干燥，得到酰肼化阿霉素。

5.根据权利要求4所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，阿霉素与3,3'-二硫代二丙酰肼的物质的量的比为(1~2)：1。

6.根据权利要求1所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，将酰肼化壳聚糖衍生物制成pH值为6.4 ~ 6.8的水溶液，然后在冰浴、超声条件下加入酰肼化阿霉素，再加入铂类药物水溶液，混合均匀，经25~50 ℃摇床中反应0.5~72 h后进行透析，得到共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药。

7.根据权利要求6所述的一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，其特征在于，酰肼化阿霉素、酰肼化壳聚糖衍生物和铂类药物的物质的量的比为1:（1~10）：（1~10）；铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂或洛铂。

8.一种根据权利要求1-7中任意一项所述方法所制备的共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药，其特征在于，该前药的粒径范围为100-200 nm，具有谷胱甘肽和pH双重刺激响应性。

9.一种如权利要求8所述的共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。