[发明专利]一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药及其制备方法和应用

说明书

一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药及其制备方法和应用，首先利用Diels‑Alder反应将3,3'‑二硫代二丙酰肼键接到壳聚糖衍生物上得到酰肼化壳聚糖衍生物；同时，阿霉素经腙键与3,3'‑二硫代二丙酰肼连接，得到酰肼化阿霉素；然后，将酰肼化壳聚糖衍生物和酰肼化阿霉素的水溶液与铂类药物溶液混合均匀，经自组装过程形成核壳结构型壳聚糖基纳米前药。该纳米前药粒径在100‑200nm范围内可调节，具有谷胱甘肽和pH双重刺激响应性，其所含的双硫键可清除谷胱甘肽，避免其导致的肿瘤细胞耐受铂类药物现象的发生，可用于多种肿瘤的联合化疗，提高抗肿瘤效果和降低毒副作用。

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是世界上第二大死亡原因。据世界卫生组织2019年9月发布的报告称，全球1/5的男性和1/6的女性在一生中会患上癌症，1/8的男性和1/11的女性将死于癌症。化疗是癌症治疗的重要手段，而铂类抗肿瘤药物在化疗中具有举足轻重的地位。自1978年顺铂作为第一代铂类抗肿瘤药物被美国食品药品管理局批准应用于临床以来，已被证明是最有效的抗肿瘤药物之一。然而，铂类药物在治疗肿瘤中仍然存在一些不足，如耐药性、谷胱甘肽诱导的铂解毒作用以及非特异性靶向肿瘤部位等问题。

为了克服铂类药物的上述缺陷，提高治疗效果，临床上常用阿霉素或紫杉醇或其他小分子化疗药物与铂类药物联用。阿霉素不仅具有插入双链DNA和抑制拓扑异构酶II活性的抗癌作用，还能抑制拓扑异构酶II对铂损伤的DNA的自修复作用，从而提高铂类药物的治疗效果。如申请号为CN201810844377.3的中国专利公开了双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备和抗肿瘤应用，用于逆转肿瘤多药耐药性。虽然在逆转肿瘤对阿霉素和顺铂抗癌药多药耐药性方面有明显效果，但是谷胱甘肽诱导铂类药物解毒性仍值得关注。

纳米粒子介导的化疗药物的递送在肿瘤治疗中显示出诸多优势，如能够增强抗癌效果和降低全身毒性。纳米粒子由于其独特的粒径和表面特性使其很容易透过肿瘤组织的血管壁间隙，进入肿瘤组织部位，发挥抗肿瘤作用。另外，纳米载药体系能够避免在血液循环过程中药物的泄露，增强药物在宿主体内的渗透和滞留效应。而纳米粒子载药体系的关键在于纳米材料的选择，在已报道的诸多纳米载药体系中，壳聚糖作为自然界唯一带有正电荷的天然多糖，因其来源广泛、安全无毒、生物相容性和可降解性良好，受到特别关注，尤其是作为基因载体和促进肿瘤细胞摄取纳米药物方面潜力很大。然而，壳聚糖自身难溶于水，极大限制着其应用范围。壳聚糖含有氨基和羟基等基团，可用于化学修饰和功能化改性，可克服上述缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药及其制备方法和应用，该制备方法制得的纳米前药粒径范围为100～200nm，具有谷胱甘肽和pH双重刺激响应性，并可避免谷胱甘肽导致铂解毒的问题，可有效提高铂类药物化疗效果，并通过阿霉素/铂类药物双药联合化疗克服肿瘤耐药性。

为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药的制备方法，利用Diels-Alder反应将3,3'-二硫代二丙酰肼键接到壳聚糖衍生物上，得到酰肼化壳聚糖衍生物；

将阿霉素经腙键与3,3'-二硫代二丙酰肼连接，得到酰肼化阿霉素；

将酰肼化壳聚糖衍生物、酰肼化阿霉素和铂类药物的水溶液混合均匀，经自组装过程得到共担载阿霉素和铂类药物的核壳结构型壳聚糖基纳米前药。

本发明进一步的改进在于，酰肼化壳聚糖衍生物具体通过以下过程制得：

将醛基化呋喃溶液滴加于水溶性壳聚糖溶液中，醛基与氨基发生席夫碱反应，经氰基硼氢化钠还原反应，形成呋喃化壳聚糖衍生物；