[发明专利]一种白蛋白纳米粒的制备方法

说明书

本发明涉及一种白蛋白纳米粒的制备方法。本发明通过制备药物有机溶液和白蛋白水溶液，将药物有机溶液和白蛋白水溶液按一定流速通过微流控装置生成白蛋白纳米粒。将生成的白蛋白纳米粒孵育，孵育后加入到保护剂溶液中，并立即置于冰水浴中静置，静置后通过超滤离心法，去除未包封的药物和有机溶剂，得到白蛋白纳米粒溶液。最后通过冷冻干燥、喷雾干燥的方法进行脱水处理，得到白蛋白纳米粒。本发明的制备方法简单快速，可以有效解决白蛋白纳米粒制备繁琐、粒径不均一且包封率低的问题。本发明微流孔道在50‑500微米，长度在0.5‑10厘米，极大的提高的流体的流速，且不易堵塞流道，制备的白蛋白纳米粒的粒粒径均一，包封率良好，重现性好，生产效率高。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种白蛋白纳米粒的制备方法。

背景技术

紫杉烷类抗肿瘤药物是从红豆杉树皮中提取得到的天然化合物紫杉醇，具有独特的多烯抗癌机理，且具有广谱的抗癌活性，对于卵巢癌、乳腺癌、食管癌及其他癌症均有良好的药效。多西他赛是从欧洲红豆杉中提取的前体化合物经半合成得到的，分子式为C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为861.9，白色晶体粉末。与紫杉醇相比，多西他赛虽紫杉醇同属于第一代紫杉烷类药物，但临床药理研究表明，多西他赛的抗肿瘤活性强于紫杉醇，并和紫杉醇没有交叉耐药性。因此，多西他赛白蛋白纳米粒的研究近年来也研究的比较深入。

尽管多西他赛具有良好的抗肿瘤活性，但其在水溶液中的溶解度极小，几乎不溶，但在有机溶剂中可溶，如甲醇、乙醇、氯仿等。由于其在水溶液中无法溶解，使得其在研发过程中举步维艰，为了使其能在静脉注射中溶解，只能选择在注射剂中加入表面活性剂氧乙烯蓖麻油。该方法虽然可以使多西他赛的溶解度提高，但聚氧乙烯蓖麻油的引入，会引起多种不良反应，其中包括严重的呼吸困难、皮肤过敏、心动过速、低血压和严重的肝肾毒性等，因此在病人给药前必须预先进行抗过敏处理，但并不能完全杜绝过敏反应的发生，给患者造成巨大的痛苦。

铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。但铂类药物一般只能在氯仿或二氯甲烷中溶解，在水或者乙腈等溶液中几乎不溶，极低的水溶性使其难以制备成常规注射剂。

吉西他滨，为一种新的胞嘧啶核苷衍生物，进入人体后经脱氧胞嘧啶激酶活化由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢为相应的单磷酸酯、双磷酸酯和三磷酸酯而发挥药效。目前，临床上使用的吉西他滨制剂均为盐酸吉西他滨冻干粉，临床实践显示，该剂型存在严重的缺点，如代谢快，血浆半衰期短，肿瘤靶向性差等缺点，因此在用药时剂量需增大，导致毒副作用变大。

替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物，目前在我国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括：吉非替尼，伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，尼罗替尼，舒尼替尼，拉帕替尼。虽然替尼类药物在抗肿瘤方面有着诸多优势，但替尼类药物大多难溶于水，口服生物度利用低，且副反应严重，如安罗替尼，服用过程中很容易引起高血压或出血等副作用，降低了患者服用的顺应性。