[发明专利]一种组合物及其应用和药物

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种组合物及其应用和药物。本发明所述组合物包括SGLT抑制剂和酪氨酸激酶活性抑制剂。本发明提供了含有SGLT抑制剂和酪氨酸激酶活性抑制剂的组合物。基于TKI靶向VEGFR、EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶的抑制作用，本发明通过体外抗肿瘤试验表明索格列净、SY‑009、Licogliflozin等SGLT抑制剂与酪氨酸激酶活性抑制剂联合用药可以对肿瘤产生协同抑制作用；而且能够显著增强TKI类药物的疗效并逆转耐药性，可用于癌症治疗和抗癌药物的制备中。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种治疗癌症的组合物及其应用和药物。

背景技术

1.癌症流行病学

非传染性疾病是全球死亡的主要诱因，而癌症则是非传染性疾病中致死率最高的疾病，给社会健康医疗体系带来沉重负担。传统的癌症治疗以手术以及放化疗为主，对于进展期癌症则以化疗为主。经典的化疗因靶向性差而副作用大。以格列卫为代表的靶向化疗药物的出现极大的降低了化疗给患者带来的痛苦。靶向药针对癌症细胞不同于正常细胞生长特点和表达的分子而设计，如格列卫特异性针对慢性髓性白血病中组成型激活的酪氨酸激酶从而起到很好的治疗效果(Flynn and Gerriets,2020)。癌症细胞不同于正常细胞的另一显著特点为代谢方式的改变。为了平衡快速增殖对细胞组分的需求以及维持生存所需的能量供应，癌症细胞偏好于采用有氧糖酵解的方式利用葡萄糖，这叫做Warburg效应(Warburg,1956)。有氧糖酵解并不能充分的氧化葡萄糖产生ATP，但却可以产生大量的中间代谢产物用于DNA和蛋白质的合成从而促进癌症细胞增殖。因而靶向肿瘤细胞的糖代谢，从而达到抑制癌症细胞增殖的目的是可行的(Kroemer and Pouyssegur,2008)。

2.SGLT1抑制剂与癌症治疗

癌症细胞从外界环境吸收葡萄糖主要通过葡萄糖转运蛋白完成，葡萄糖转运蛋白分为两大家族，一类是通过协助扩散的方式顺葡萄糖浓度梯度进行转运的GLUT家族，另一类则是通过协同转运钠离子而进行葡萄糖吸收的钠离子葡萄糖转运蛋白SGLT家族，该家族蛋白以消耗ATP的方式主动转运外界的葡萄糖供给细胞使用(Navale and Paranjape,2016)。SGLT家族最主要的两个成员是SGLT1和SGLT2，SGLT2主要分布在肾脏近曲小管的前端，通过主动运输将原尿中97％以上的葡萄糖重吸收入血，而SGLT1则主要分布在小肠绒膜的上皮细胞以及肾脏近曲小管的远端，通过主动运输吸收肠道内食物中的葡萄糖以及原尿中经SGLT2吸收后剩余的3％左右的葡萄糖(Dominguez Rieg and Rieg,2019)。由于SGLT1以及SGLT2在糖吸收以及重吸收中的重要作用因而成为糖尿病治疗的理想靶点。目前靶向SGLT2的恩格列净，卡格列净，达格列净在临床上用于治疗二型糖尿病显示出了很好的治疗效果，同时还具有降低心血管病的疗效。单独靶向SGLT1的米格列净已经进入临床研究阶段。同时靶向SGLT1和SGLT2的SY-009(亚宝药业)、Licogliflozin(诺华制药)则在欧盟获批上市。此外还在研究中的SGLT抑制剂还有多种，而这些抑制剂在癌症中的应用还不曾被提及。

3.TKI以及癌症对TKI的耐药性