[发明专利]一种叶酸片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种叶酸片及其制备方法，所述叶酸片由叶酸和药学上可接受的辅料包括稳定剂、赋形剂、润滑剂，采用干法制粒压片工艺制成。本发明的有益效果为：采用本处方及工艺制得的叶酸片杂质少，在15分钟溶出度不低于85%，体内生物利用度高，本发明制备的叶酸片不仅安全、有效、质量可控，还具有制备简单，能耗少，不污染环境，更易于批量大生产的综合优势。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种叶酸片及其制备方法。

背景技术

叶酸（Folic acid），又名维生素M、维生素Bc、维生素B9，是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶酸、对氨基苯甲酸和1个或多个谷氨酸结合而成。化学名称为N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称为蝶酰谷氨酸，分子式为C₁₉H₁₉N₇O₈，分子量441.4，熔点250℃，几乎不溶于水和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液。

叶酸结构如下：

叶酸在体内参与核酸、蛋白质等物质的生物合成，因此，在细胞增生过程中起重要作用；胎儿的坯胎发育、婴幼儿期各种细胞的增生，其他人群的红细胞、白细胞、肠粘膜细胞等的增生都离不开叶酸。

我国是世界上婴儿出生缺陷高发国家之一,每年约有80万～120万出生缺陷的婴儿延生,占出生人口的4%～6%。国内外的专家指出,这样的出生缺陷是可以避免的,只要育龄妇女每天补充适量叶酸就能够预防绝大部分婴儿神经管畸形的产生。

缺乏叶酸会引起贫血、慢性痢疾、发育迟缓,白血球下降等疾病、孕妇缺乏叶酸会导致神经管畸形儿的发生。为了预防叶酸缺乏症，从食物中获取叶酸是一条最基本的途径。绿色蔬菜、肝脏、酵母、大豆等均含叶酸，谷物胚芽中含量最高。但食物若加工不当，会引起营养成分的损失，叶酸也不例外。

关于叶酸在人体内吸收问题，叶酸生物药剂学分类属于第IV类，即低溶解性、低渗透性。文献报道，叶酸在酸性环境中容易降解，因而叶酸在胃酸pH1-2的环境中不宜溶岀太快；而人体吸收叶酸的部位主要在小肠近端，吸收部位较短，小肠近端的pH为5-7，利于人体吸收，要求叶酸在高pH中溶出加快。日前市售叶酸片，由于在pH1.2中溶岀快，容易被人的胃酸所降解，相同剂量下到小肠近端吸收量显著降低，进而降低同型半胱氨酸的效果较差。因此实际要克服的问题更为复杂，即要求叶酸在胃中溶岀慢，同时解决在pH5-7的环境下快速溶岀的问题。

关于叶酸的稳定性问题，文献资料均记载日光可使之失活，应避光，但pH值及温度的影响却有不同的说法。较多的文献资料记载叶酸在中性及碱性溶液中对热稳定，酸性溶液中对热不稳定。也有的资料认为叶酸在酸性介质中对热稳定，在中性及碱性环境中则迅速被破坏。据文献报道，叶酸在光照条件下，在pH6.8溶出介质中7小时降解约10%(浓度为1.0g/150ml)，说明叶酸对光敏感。将叶酸分别置于高温60℃、高湿75%RH条件下放置10天检测叶酸有关物质，结果显示两种条件下叶酸有关物质均有一定的增长，说明该原料药在高温、高湿条件下不稳定。因此在制剂过程中的湿、热因素会对叶酸制剂的稳定性有较大的影响。

沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”（申请号：201110280578.3）的专利中以60%乙醇作为粘合剂的湿法制粒工艺制备叶酸湿颗粒，而后在烘箱中以55-65℃条件下干燥，制得的干颗粒压制成片；此种制备方式下，成品的含量均匀度和溶出度均可以达到要求。但是虽然专利中未提及片剂的有关物质及生物利用度情况，经分析可知，有关物质在此种制备条件下是极难控制的。即便体外溶出度达到95%以上，对于叶酸这类属于BCS为IV类而言，并不能说明体内生物利用度情况。