[发明专利]一种基于遗传算法的抗体计算优化方法

说明书

本发明提供了一种基于遗传算法的抗体计算优化方法。该方法涵盖了肽链处理、表位识别、序列注释、CDR H3序列设计、抗体建模、分子对接、抗体性质评估等算法，具备全流程自动化的抗体设计功能。本发明基于已知抗体序列数据，针对其重链高可变H3区段(CDR H3)，利用遗传算法，迭代生成和评价随机位点、随机残基组合而成的变异抗体序列，并与原始抗体进行综合评分比较，从而获取优化抗体或剔除低质抗体，最终生成候选抗体序列库，并对候选抗体进行生物物理性质预测。本发明整合了抗体计算优化流程的基本要素，在同一平台实现了流程的自动化。

技术领域

本发明涉及生物信息学技术领域，具体涉及蛋白质分子结构设计，尤其是涉及一种基于遗传算法的抗体计算优化方法。

背景技术

近几年，随着抗体及其靶标的生物信息学、结构生物学数据的不断增加，以及计算工具的迭代发展，针对特定抗原或抗原表位进行计算抗体设计优化的技术得到快速发展。利用计算抗体设计方式可以靶向设计具有表位特异性和亲和性的抗体。计算抗体设计的优势在于，基于人工智能的算法模型可以构建大规模的计算抗体突变库，通过基于知识的机器学习模型对抗体的溶解度、表面疏水性、局部表面电荷、聚集倾向性等抗体关键特性进行评估，从而快速筛选具有开发潜力的先导抗体并进行优化，可以极大的减少临床前药物研发成本和周期。

抗体由重链和轻链组成，重链和轻链与抗原结合的区域称为互补结合区(CDR)。其中CDR H3在与抗原结合中起到重要作用，因此成为抗体优化设计的热点区域。

抗体计算优化设计涉及多个环节，包括但不限于序列注释、序列设计、抗体建模、H3环建模、分子对接、可开发性预测等，实现上述功能通常需要多个不同工具完成，这些工具由不同的研究人员开发，存在算法性能参差不齐、编写语言不一、代码编写复杂，极大限制了研究人员利用这些工具进行抗体设计的能力。

因此，现有的抗体计算优化设计方法需要学习并操作多种不同算法、工具、软件；并且需要依赖专家经验，对抗体的个别位点实施特异性突变，以预测抗体结合性能是否得到提高；其生成的抗体序列受现有抗体序列制约比较明显，无法探索更多可能的抗体更优解。

发明内容

鉴于此，本发明的目的是提供一种基于遗传算法的抗体计算优化方法，针对目前抗体计算设计相关工具分散的缺陷，对现有工具进行改写、优化和封装，构建具备全流程自动化的抗体设计系统，涵盖了肽链处理、表位识别、序列注释、序列设计、抗体同源建模、CDRH3环从头建模、抗原抗体分子对接、抗体生物物理性质预测等功能。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种基于遗传算法的抗体计算优化方法，包括：

肽链处理：用户上传抗体-抗原复合物结构文件或抗体、抗原的结构文件，以及抗体序列，并指定抗体、抗原对应的链编号，并在有条件的基础上提供关键抗原表位列表；

表位识别：系统识别抗体-抗原复合物结构文件中的抗体-抗原的接触位点；

序列注释：系统通过抗体编号系统对抗体重链进行编码，并根据注释结果识别抗体CDR H3序列；

序列设计：通过遗传算法对原始抗体的CDR H3序列进行迭代优化设计，输出优化抗体CDR H3序列集合；将优化抗体CDR H3序列接回原始抗体重链序列相应位置，获得优化后的抗体重链，将优化后抗体重链与原始抗体轻链合并，获得优化后的抗体序列；

抗体建模：对优化后的抗体序列进行同源建模，模板采用原始抗体，最后对CDR H3区的结构进行从头建模加以改进，获得优化抗体PDB结构文件；

分子对接：通过各向异性网络模型对优化后的抗体和抗原结构进行柔性对接，采用DFIRE函数进行评分，并将该评分值作为预测的结合自由能ΔG；