[发明专利]一类双功能分子、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一类双功能分子、其制备方法及其应用。本发明的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC‑3细胞增殖的效果，因此本申请中的双功能分子具有治疗癌症特别是前列腺癌的潜力。此外，本申请中双功能分子的制备方法条件温和、操作简单、无高低温极端反应条件、不使用高危剧毒物质、适合实验室合成和工业生产，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化合领域，具体涉及一类双功能分子、其制备方法及其应用。

背景技术

前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将成为我国男性癌症死亡第三大疾病。目前，雄激素去势治疗(ADT)是早期前列腺癌主要治疗方法，包括手术去势法和药物去势法。但ADT不能治愈前列腺癌，经过14-30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者都会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，患者对ADT不再敏感，中位生存期小于20个月。在前列腺癌组织中，雄激素受体(AR)的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。目前，治疗CRPC的雄激素受体抑制剂代表药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。然而，15-25％的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最终会产生严重的耐药性，导致预后不良。

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞中蛋白降解的主要途径，参与细胞中80％以上的蛋白质的降解。UPS由泛素(Ub)、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素-蛋白质连接酶(E3)、26S蛋白酶体及其目标蛋白组成。泛素活化酶系统负责活化泛素，并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。蛋白酶体系统可以识别已泛素化的蛋白并将其降解。蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物，包括一个能够与目标靶蛋白结合的小分子化合物，在其合适位置上连接基团，再与一个能够与E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3拉近，形成靶蛋白-PROTACs-E3三元聚合体，通过E3泛素连接酶给目标靶蛋白加上泛素化蛋白标签，利用泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)特异性地降解靶蛋白。

2018年，Arvinus公司披露了一类靶向雄激素受体的降解剂(US 2018/0099940A1)，其代表药物ARV-110，目前处于临床I期用于治疗CRPC。临床I期数据结果也表明，ARV-110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全且有效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有的雄激素受体抑制剂结构单一，为此，本发明提供了一种与现有技术完全不同的一类双功能分子、其制备方法及其应用。本发明的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC-3细胞增殖的效果。

本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中：

为C₄-C₇亚环烷基或“被一个或多个C₁-C₆烷基取代的C₄-C₇亚环烷基”；为亚苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，a端与羰基相连，b端与X相连；

为亚苯基、被一个或多个R¹取代的亚苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”或“被一个或多个R²取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，c端与X相连，d端与Y相连；