[发明专利]一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式(I)所示的一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途。该类化合物作为RNA聚合酶酶I抑制剂和G‑四链体稳定剂，可用于生产治疗同源重组修复缺陷(HRD)相关的疾病的药物，以及与协同致死相关抗肿瘤药物耐药肿瘤的治疗药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

CN104177379A公开了一类基于取代的5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]二氮杂萘-5-酮类结构的化合物作为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂。但该专利认为RNA聚合酶Ⅰ抑制剂对DNA、mRNA和蛋白质的合成没有影响。

如果两个基因(或者两个基因产物)在任何一个单独突变的情况下不影响生存，但是两者同时突变时导致死亡，则称其为合成致死。换句话说，“合成致死”描述基因突变和另外的因素(例如药物)一起引起癌细胞死亡的状况——但所述突变或者所述另外的因素(例如药物)均不导致细胞死亡。将合成致死基因(或基因产物)靶向癌症相关的突变能够仅仅杀死癌细胞并使正常细胞幸免。因此，合成致死提供了抗癌特异剂的开发框架。正在开发以合成致死治疗癌症的方法，但该方法还不是常规方法，这主要归因于对合成致死的基因(或基因产物)仍缺乏识别。

发明内容

发明目的

发明人通过合理设计，综合考虑化合物的水溶性、代谢稳定性以及体内组织分布和体内药效结果等综合因素，得到了一类新型喹诺酮类化合物。该类化合物在细胞水平、动物水平上均能显示较好针对BRCA基因缺陷型肿瘤细胞的选择性杀伤作用，并且在PARP抑制剂的耐药肿瘤中同样显示良好的抗肿瘤作用。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。在此基础上完成了本公开。

本公开的一个目的是提供一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

本公开的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。

本公开的又一个目的是提供RNA聚合酶抑制剂、G-四链体稳定剂，以及治疗同源重组缺陷导致的相关癌症。

本公开的再一个目的是提供上述化合物或组合物以通过合成致死相关途径起到抗肿瘤的作用。

技术方案

根据本公开的一个方面，提供了一种如下通式(I)所示的基于喹诺酮的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，

T₁和T₂分别独立选自NR¹、CH₂；其中R₁各自独立地为H、或C1-C6烷基；

M各自独立地为O、NR₂；其中R₂各自独立地为H、或C1-C3烷基；

K为NR₃R₄；其中R₃各自独立地为H、或C1-C3烷基；R₄是C1-C10烷基，被一个或多个3-7元碳环或杂环取代。

根据本公开的另一个方面，提供了一种制备上述化合物的方法，该方法包括：

1)由原料化合物在碱性条件下与反应得到中间体

2)将中间体在DBU/AlCl₃催化条件下反应得到