[发明专利]一种连接基-药物偶联物、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种连接基‑药物偶联物、其制备方法及应用。本发明提供了一种连接基‑药物偶联物，其结构通式为L₄‑L₂‑L₁‑D，本发明还提供了基于该连接基‑药物偶联物的抗体偶联药物，其结构通式为Ab‑(L₃‑L₂‑L₁‑D)_x；和基于该连接基‑药物偶联物的小分子配体偶联药物，其结构通式为SM‑L₃‑L₂‑L₁‑D。本发明的抗体偶联药物和小分子配体偶联药物具有很好的生物学活性和血浆稳定性，且具有很好的靶向性和安全性。基于这种新型的连接基‑药物偶联物可以实现多种细胞毒性药物，特别是喜树碱在ADC和SMDC领域的广泛应用，治疗对于微管类ADC耐药的肿瘤病人。

技术领域

本发明属于生物技术和医药领域，特别涉及一种连接基-药物偶联物、其制备方法及应用。

背景技术

配体偶联药物是近几年抗肿瘤药物研究的热门领域，包含了抗体偶联药物(ADC)和小分子配体偶联药物(SMDC)，其中ADC尤其引人关注。目前国外已有9个ADC药物获批上市销售。2000年5月17日FDA批准辉瑞公司的Gemtuzumab Ozogamicin(商品名Mylotarg)上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者，虽然该药在2010年遭撤市，但又于2017年重新上市，同年辉瑞的Inotuzumab ozogamicin(商品名Besponsa)也被FDA批准上市，用于治疗成人复发难治B细胞ALL。2011年8月19日，FDA批准Seattle Genetics公司开发的 Brentuximab Vedotin(商品名Adcetris)上市，用于治疗CD30阳性的霍杰金淋巴瘤(HL) 和罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤(SALCL)。2013年2月22日，Genentech公司开发的ado-trastuzumab emtansine(T-DM1，商品名Kadcyla)获FDA批准上市销售，主要用于治疗Her2阳性晚期(转移性)乳腺癌。特别在2019年，polatuzumabvedotin(商品名Polivy)、enfortumab vedotin(商品名Padcev)和fam-trastuzumabderuxtecan(商品名 Enhertu)相继获批上市。另外，国内外还有超过100多种ADC药物处在临床以及临床前开发阶段。

连接基-药物(linker-drug)是ADC的核心部分，ADC的活性分子的可选范围较广，各种高活性的化合物、临床阶段或已上市的细胞毒药物均能用于ADC设计。但是针对特定类型的drug分子设计合适的linker仍然存在较大挑战。目前临床阶段和已上市的ADC 大部分使用的是西雅图的Adcetris的linker-drug技术。该技术仅能用于氨基类药物，羟基类药物的linker较少，IMMU-132使用的是羟基类linker，但是该linker很不稳定。DS- 8201使用的是一种稳定的linker，但该linker不常见，且实践中发现酶切释放速率较慢。理想的linker应该包含以下特点：(1)血液循环中稳定(2)酶切后迅速释放完整药物分子(3)适用范围广，能与常见的羟基、巯基和氨基药物拼接(4)能被常见的溶酶体酶 (如组织蛋白酶)活化释放药物。从现有技术来看，能同时满足上述四点的linker非常罕见，本发明提供了一种满足上述三点要求的linker分子，实践中发现该linker能与常见的羟基和巯基连接形成稳定的连接基-药物偶联物，可以很好地应用于ADC和SMDC的设计中。

发明内容

本发明针对现有技术中缺乏理想的连接基-药物偶联物的现状，提供了一种连接基-药物偶联物，该类连接基-药物偶联物在小鼠和人血浆中均能稳定存在，几乎不释放药物，在组织蛋白酶B的作用下迅速释放完整药物分子，达到100％释放效率。