[发明专利]一种钆布醇及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，X为卤素，R₁、R₂和R₃独立地为C₁～C₃烷基；

在醋酸盐和N,N-二甲基甲酰胺存在的条件下，cyclen与化合物A发生取代反应，生成化合物B或其盐，较佳地，所述的盐可为化合物B与H-X形成的盐，例如：

2.根据权利要求1所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，X为氯或溴，和/或，R₁、R₂和R₃独立地为甲基或乙基；优选的，X为溴，和/或，R₁、R₂和R₃同时为甲基。

3.根据权利要求1或2所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的醋酸盐为CH₃COOM，M为碱金属或NH₄；优选的，所述的醋酸盐为含水醋酸钠和/或无水醋酸钠。

4.根据权利要求1或2所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，

cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3～3.9；优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.1～3.8；更优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.6±0.2；

和/或，

cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3～3.9；优选的，cyclen与醋酸盐之间的摩尔比为1:3.1～3.8；更优选的，cyclen与化合物A之间的摩尔比为1:3.3±0.2；

和/或，

每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为5～50mL；优选的，每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为10～50mL；更优选的，每克cyclen对应的N,N-二甲基甲酰胺用量为11.5～20mL。

5.根据权利要求1或2所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，

所述取代反应的反应温度为2～40℃，优选为20～30℃；

和/或，

所述取代反应的反应时间为1.5～100h，优选为5～22h。

6.根据权利要求1或2所述化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，还包括后处理步骤：所述取代反应完成后，加入水，之后用碱金属碳酸盐水溶液调节pH值至8.8～9.0，析出固体，分离出目标产物，之后可选择地包括纯化，得到化合物B或其盐；

优选的，

每克cyclen对应的水用量为30～50mL；

和/或，

所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾，所述碱金属碳酸盐水溶液的质量百分比浓度为5.0％～15.0％；

和/或，

所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂，乙醇和水的体积比为1:2～5，优选为1:3±0.5；

和/或，

当所述的纯化是以乙醇和水作为溶剂时，每克产物对应的乙醇用量为2～5mL；优选的，每克产物对应的乙醇用量为3mL。

7.一种钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按照权利要求1～6任意一项所述的制备方法制得化合物B或其盐；

(2)将步骤(1)制得的化合物B或其盐在无机酸存在的条件下发生水解反应，生成化合物C或其盐，较佳地，所述的化合物C的盐可为所述的化合物C与所述的无机酸形成的盐，例如：n为3；

(3)将步骤(2)制得的化合物C或其盐与TOBO在碱金属氢氧化物和水存在的条件下发生取代反应，生成化合物D，之后加入无机酸、氧化钆进行脱保护和成盐反应，生成钆布醇或其水合物。