[发明专利]一种钆布醇及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种钆布醇及其中间体的制备方法。本发明提供了一种化合物B或其盐的制备方法，其包括以下步骤：在醋酸盐和N,N‑二甲基甲酰胺存在的条件下，轮环藤宁与化合物A发生取代反应，生成化合物B或其盐。该方法不仅能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，从而使得反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低，而且还可以通过使用安全、无毒的乙醇和水将副反应生成的以上这些杂质从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性和/或环境污染等问题，安全、环保，更适合在规模化生产中应用。

技术领域

本发明属于药物或其中间体合成领域，具体涉及一种钆布醇及其中间体的制备方法。

背景技术

钆布醇，CAS号：138071-82-6，化学名称：10-(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆(III)。由于耐受性好、不良反应发生率低，钆布醇作为造影剂被广泛用于磁共振成像技术中，用于检测中枢神经系统的肿瘤、炎症、脱髓鞘等疾病，并已在多个国家或地区成功上市销售。

目前，钆布醇的制备方法主要分为以下两种：

(1)先在起始物cyclen的一个NH基上引入2,3-二羟基-1-羟甲基丙基，然后再在另外三个NH基上同时引入乙酸基；

(2)先在cyclen的三个NH基上同时引入乙酸基，然后再在最后一个NH基上引入2,3-二羟基-1-羟甲基丙基(参见：中国专利申请CN 111065629 A)。

上述两种制备方法各有优缺点，也分别都有不同的生产企业所采用。然而，无论是哪一种方法，都面临着一个相同的难题：cyclen反应位点的选择性问题(四个NH基的反应活性相同)；也就是说，在钆布醇或其中间体的制备过程中，需要解决的最大技术问题是：如何减少副反应的发生，从而降低副产物在目标产物中的残留。

对于如何解决该问题，现有技术做了一些有益的探索，如中国专利申请CN108840832 A，是将轮环藤宁(cyclen)与Boc酸酐在三乙胺和二氯甲烷的条件下进行反应，然后浓缩有机相；而中国专利申请CN 110835326 A是将cyclen与溴乙酸叔丁酯在醋酸钠和N,N-二甲基乙酰胺的条件下进行反应，将反应得到的产物制备成二氯甲烷的饱和溶液，再加入甲基叔丁基醚析出固体，得到t-Bu-DO3A。

可以看出，上述的现有技术方法，虽然在其工艺条件下能够一定程度的降低副产物在目标产物中的残留，但无论是在反应阶段或者是在后续的分离纯化阶段，均不可避免的使用到了二氯甲烷这一有毒有害溶剂(2017年10月，世界卫生组织国际癌症研究机构将二氯甲烷列入2A类致癌物清单；2019年1月，二氯甲烷被列入有毒有害大气污染物名录(2018年)；2019年7月，二氯甲烷被列入有毒有害水污染物名录(第一批))，在安全、环保两方面都存在有较大的风险和隐患，不符合我国药品安全的监管要求以及“绿水青山就是金山银山”的科学发展理念，因而很有可能面临被淘汰的尴尬局面。

有鉴于此，为了减少制备钆布醇或其中间体过程中的副反应发生，同时也为了能够更好地保障我国医药生产安全和保护和谐健康的生态环境，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种钆布醇及其中间体的制备方法。该方法，不仅能够很好地控制和减少一酯化、二酯化等副反应的发生，从而使得反应液中一酯产物、二酯产物、四酯产物等杂质的含量都较低，而且还可以通过使用安全、无毒的乙醇和水将副反应生成的以上这些杂质从目标产物中加以除去，有效避免了因使用二氯甲烷等毒性溶剂而可能带来的药物安全性和/或环境污染等问题，安全、环保，更适合在规模化生产中应用。

本发明提供了一种化合物B或其盐的制备方法，包括以下步骤：