[发明专利]丙烯酸雷公藤甲素酯、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开一种新的雷公藤甲素的衍生物，如式I所示。本发明还公开了该化合物的制备方法，以及其在制备抗癌药物上的医药用途。本发明的丙烯酸雷公藤甲素酯及其药学上可接受的盐，具有抗癌活性，动物体内实验能够有效抑制动物的肿瘤生长。多个体外实验证明其能够使p53的蛋白表达量显著增加，促进肿瘤细胞的凋亡，有效抑制肿瘤细胞生长，并具有抑制癌细胞转移的作用。更为重要的是，其对正常细胞的毒性小于雷公藤甲素。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雷公藤甲素的衍生物、其制备方法以及其医药用途。

背景技术

雷公藤甲素又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，与雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱、雷公藤增碱和雷公藤明碱等生物碱构成了雷公藤提取物的主要活性成分，难溶于水，易溶于甲醇、二甲基亚砜、无水乙醇、乙酸乙酯、氯仿等。目前研究表明，它具有抗氧化，抗类风湿，抗老年性痴呆症、抗癌等功效。现代研究表明：雷公藤甲素不仅有抗类风湿作用，还有抗老年性痴呆症、抗癌作用。

但是，雷公藤甲素虽然具有较好的活性，也具有较强的毒性，临床试验表明，其在消化系统、泌尿系统、心血管系统、血液系统、过敏反应、神经系统、生殖系统等方面都表现出较强的毒副作用。在保证一定活性的基础上，减弱其毒性是雷公藤甲素衍生物研究的一个重要方向。有研究表明，雷公藤甲素的毒性与其12,13位的环氧环有关，该基团很容易和多种蛋白进行结合，产生多种生物学效应。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种雷公藤甲素的衍生物，以解决上述技术问题中的至少一个。进一步的，本发明还在于提供上述化合物的制备方法及其医药用途。

本发明的又一个目的在于提供一雷公藤甲素的衍生物的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。

本发明提供的一种雷公藤甲素的衍生物，具体为丙烯酸雷公藤甲素酯及其药学上可接受的盐，其结构式如式I所示。

本发明的丙烯酸雷公藤甲素酯的合成路线为：

将雷公藤甲素与酰化试剂(丙烯酰氯、丙烯酰溴、丙烯酸苷、丙烯酸或其等价物3-氯丙酰氯)，加入到有机溶剂中(无水二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚)中，以三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙基乙基胺(DITEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机碱做缚酸剂，以4-二甲基氨基吡啶、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)等为催化剂，室温下搅拌1-4h(具体可以是2h)，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(或其他与水相容性不好的有机极性溶剂)萃取，水层可以用二氯甲烷(或其他与水相容性不好的有机极性溶剂)再萃取两次，合并二氯甲烷(或其他与水相容性不好的有机极性溶剂)萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗去萃取液中大部分水，再用干燥剂(无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等一种或几种吸水剂)干燥，减压蒸干，经过硅胶柱层析纯化，得到式Ⅰ化合物。

本发明的丙烯酸雷公藤甲素酯及其药学上可接受的盐，具有抗癌活性，动物体内实验能够有效抑制动物的肿瘤生长。多个体外实验证明其能够使p53的蛋白表达量显著增加，促进肿瘤细胞的凋亡，有效抑制肿瘤细胞生长，并具有抑制癌细胞转移的作用。更为重要的是，其对正常细胞的毒性小于雷公藤甲素。

本发明在雷公藤甲素的C14-羟基上引入具有特异选择性的官能团，这个官能团将优先同靶标蛋白结合，增强了其选择性，并减弱了其毒性。同时，由于引入的官能团是大小适中的可旋转的柔性基团，对12,13位的环氧环将产生一定的位阻效应，也可提高其选择性，减弱毒性。

附图说明