[发明专利]一种肾病药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种肾病药物组合物及其制备工艺，本发明所提供的盐酸西那卡塞药物制剂的制备工艺中，聚乙烯吡咯烷酮的用量较小时，原料药不能有效的被粘结，从而在流化床干燥时会导致原料药无法有效与辅料吸附，反而容易吸附到滤袋上不能被收集，从而使得制粒中原料药的含量不能被有效地的控制，不仅损失大量的原料药，而且导致生产工艺的稳定性不能被有效控制。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适合肾透析患者使用的药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸西那卡塞是一种用于治疗慢性肾脏病（CKD）维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的拟钙剂。其结构式为：

盐酸西那卡塞原料药为BCS IV类药物，低溶解低渗透。原料药在生理pH范围内溶解度受pH值影响大，当pH值大于4时，原料药溶解度低于1mg/ml，溶解度限制可能会导致体内生物利用度低。因此本品为了保证生物利用度，需要提高制剂溶出速率和溶出量。

盐酸西那卡塞原料药药用晶型为晶型I，中国专利CN101522606A公开了制备晶型I所用溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂、二氯甲烷、酯类溶剂、质子惰性溶剂或其混合物。

粒径和振实密度检测结果如下：

按专利所述溶剂结晶，多种条件下得到的原料药粒径和振实密度均较小，且质地轻盈。使用上述性状原料药制备处方，在湿法制粒干燥环节，原料药不易附着于辅料表面，加之原料药质地轻盈，干燥过程原料药容易吸附于设备、滤袋表面，导致物料损耗。因此，制剂生产过程中需要通过辅料和工艺方式改善原料药轻且飘的特性，保证生产过程原料药不损耗。

综上，本品制剂开发需克服两个方面难点：一是提高溶出速率和溶出量；二是提高工艺过程收率及稳定性。

中国专利CN102885792A利用微粉化将原料药粉碎至5μm~15μm以提高药物的体外溶出。但本品原料药静电较大，微粉化过程物料损耗较大，且引起的粉尘容易导致GMP车间交叉污染。将本品原料药置于水溶液中，可明显发现原料药浮于溶液表面，极难润湿，原料药粒径越小越难以润湿。因此单纯靠降低原料药粒径不足以达到提高溶出速率的目的，还需要解决原料药润湿性问题。

中国专利CN1946382B公开了一种含盐酸西那卡塞的药物组合，制得的片剂按美国药典USP 26/NF 21第711章中所指导的溶出试验，用USP 2装置于37摄氏度与75rpm转速下测定在900ml 0.05N HCl介质中溶出特性，可满足约50-125%目标量化合物从试验开始不迟于30min由组合物中释放。但按该专利所述处方工艺制备制剂，在上述条件下检测，并非所有处方比例均可满足30min溶出量高于50%。溶出度检测结果表明，按中国专利CN 1946382B处方工艺制备片剂，用USP 2装置于37摄氏度与75rpm转速下测定在900ml 0.05N HCl介质中溶出特性，当聚乙烯吡咯烷酮用量为5%时，30min溶出量不到40%。在该专利保护的处方比例范围内，一些处方并不能达到所谓溶出效果。同时该药物组合在50rpm转速条件下片剂堆积严重，溶出不完全，该片剂溶出速率仍未达到理想状态，仍有改进空间。

中国专利CN 1946382 B还公开的一种含盐酸西那卡塞的药物组合制备工艺，按该专利制备片剂，在一些处方比例条件下干燥后物料原料药含量损耗可达10-55%，生产过程物料平衡达不到要求，重复制备三批，各批之间颗粒含量差异较大。中国专利CN 1946382 B所保护的处方比例范围内，一些处方比例生产可行性存在问题，原料药损耗大且损耗程度不可控，不利于稳定生产工艺。

发明内容