[发明专利](3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法

说明书

本发明公开了(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑氨基)甲酸苯酯的制备方法，属于医药中间体合成领域。从O‑甲基异脲盐酸盐(1)出发，经过氯代反应得到中间体(2)；接着中间体(2)在镱催化剂下与硫氰酸盐关环得到中间体(3)，最后中间体(3)与苯酚盐在CDI存在下反应得到(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑氨基)甲酸苯酯。该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法。

背景技术

1,2,4-噻二唑是一类重要的杂环化合物，由于其具备独特的生物和生理活性在药物化学领域有着非常广泛的应用。本发明化合物(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯即为该类化合物。

目前，(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的合成公开文献报道不多，主要有以下两种方法：

方法一、WO2014194741、WO2013091539A1报道的合成方法，合成路线如下：

方法二、WO2018095320报道的合成方法，合成路线如下：

以上两种方法中，方法一收率只有20.8％，方法二需要用到大量的二硫化碳，二硫化碳是高毒，易燃，易爆，对环境和人体健康危害极大。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法。

本发明提供的一种(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法，合成路线如下：

包括以下步骤：从O-甲基异脲盐酸盐(1)出发，经过氯代反应得到中间体(2)；接着中间体(2)在镱催化剂下与硫氰酸盐关环得到中间体(3)，最后中间体(3)与苯酚盐在CDI存在下反应得到(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯。

进一步地，本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：

第一步：N-氯-O-甲基异脲盐酸盐(2)的合成

将O-甲基异脲盐酸盐(1)与氯代试剂，在有机溶剂中反应后，得到N-氯-O-甲基异脲盐酸盐(2)。

进一步地，所述氯代试剂选自次氯酸钠、次氯酸叔丁酯、次氯酸钙、氯气等。

进一步地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇等，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选溶剂为水。

进一步地，所述O-甲基异脲盐酸盐(1)与氯代试剂摩尔比为1：0.85-1.1。

第二步：5-氨基-3-甲氧基-1,2,4-噻唑(3)的合成

将N-氯-O-甲基异脲盐酸盐(2)、路易斯酸与硫氰酸盐在有机溶剂中反应得到5-氨基-3-甲氧基-1,2,4-噻唑(3)。

进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙腈、异丙醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲醇。

进一步地，所述硫氰酸盐选自硫氰酸钾、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫氰酸四甲基铵、硫氰酸四正丁基铵等。

进一步地，所述路易斯酸选自三氟甲烷磺酸镱。

进一步地，所述N-氯-O-甲基异脲盐酸盐(2)，路易斯酸与硫氰酸盐摩尔比为1：0.1-0.3：1-3。