[发明专利]登革次单位疫苗组成物

说明书

本发明公开了一种包含融合蛋白的登革次单位疫苗组成物，其中前述融合蛋白是将去除C端的非结构蛋白1(NS1ΔC或截短NS1ΔC)予以共轭或连接于至少一多肽，前述至少一多肽为非结构蛋白3c(NS3c或截短NS3c)及/或同源套膜蛋白第三区块(cEDIII)，借此加强对登革病毒攻击的保护并减缓相关病理反应。

技术领域

本发明涉及一种次单位疫苗组成物，特别涉及一种含去除C端的非结构 蛋白1(NS1ΔC或截短NS1ΔC)予以共轭或连接于非结构蛋白3c(NS3c或截短 NS3c)及/或同源套膜蛋白第三区块(cEDIII)的至少一多肽的融合蛋白的重组登 革次单位疫苗组成物，其中至少一多肽为非结构蛋白3c(NS3c或截短NS3c) 及/或同源套膜蛋白第三区块(cEDIII)。

背景技术

登革病毒(Dengue virus，DENV)是全球公卫最重要的虫媒病毒疾病(WHO, 2016)。DENV经由埃及斑蚊(Aedes aegypti)与白线斑蚊(Aedes albopictus)传染 人，每年造成估计3.9亿个案例感染，其中有9.6千万案例有明显征状，有50 万案例有登革出血热或登革休克症候群(dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome，DHF/DSS)(Bhatt etal.,2013；Diamond and Pierson,2015；Katzelnick et al.,2017)。至今有超过128个国家已报导有DENV的传染，主要影响亚洲及 拉丁美洲的热带及亚热带地区。因此，为了控制登革疾病，开发登革疫苗为当 务之急(Wan et al.,2013)。

赛诺菲巴斯德在2015年12月推出全球首例登革疫苗(或称 CYD-TDV)；然而，该疫苗对于血清呈阴性的疫苗接种者，其安全性仍有疑虑 (Wichmann et al.,2017；Normile,2017；Sridhar et al.,2018；Gubler and Halstead, 2019)。另二支登革疫苗，分别是美国国家过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy andInfectious Diseases，NIAID)研发的TV003/TV005疫苗， 以及武田公司研发的TAK-003疫苗，目前仍在进行第三期人体试验中 (Kirkpatrick et al.,2015；Biswal et al.,2019)。上述三支疫苗都是活性减毒疫苗 (Screaton et al.,2015；WHO,2016)。由于对于目前登革疫苗的接种 计划仍有安全性的疑虑，其他活性减毒候选疫苗的安全性亦仍待审慎评估(Normile,2017)。开发DENV的改良型疫苗及/或抗病毒疗法仍是全球公卫的重点。

针对开发登革次单位疫苗，先前研究认为，套膜(envelope，E)蛋白是引起 保护型抗体反应的主要抗原。套膜蛋白第三区块(EDIII)含有细胞表面受体辨识 区域，被视为是登革次单位疫苗的潜在标的(Guzman et al.,2010)。然而，针对 E蛋白的抗体不仅可以中和DENV，却也可能通过抗体依赖型增强作用 (antibody-dependent enhancement，ADE)而增加DENV的感染(Guzman et al., 2015)。过去研究曾通过比对四种血清型DENV的不同分离株的序列，找出同 源套膜蛋白第三区块(consensus EDIII，cEDIII)作为免疫原。这些研究显示， cEDIII可引发抗体反应，借此交叉中和四种血清型的DENV(Leng et al.,2009)。在非人类的灵长类动物研究中，以cEDIII与磷酸铝接种猴子，可引起猴子对 第二型登革病毒(DENV2)的抗体反应，且反应是明显强烈并持久。同时也引起 特异性的T细胞反应并产生细胞激素，这与抗体反应相关(Chen et al.,2013)。