[发明专利]一种抗生素中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将有机溶剂、丙二烯膦酸、碳酸盐‑硼烷催化剂置于反应容器中，用氢气将反应容器中的空气置换出来，然后继续通入氢气，升温反应，反应完毕之后，经过滤、蒸馏得到顺丙烯膦酸。本发明使用了碳酸盐‑硼烷催化剂制备顺丙烯膦酸，不需要苛刻的反应，在常压下以及非高温条件下(30～60℃)即可完成反应，且需要的催化剂用量少，产物顺丙烯膦酸的收率和选择性均很高。使用的催化剂制备简单，仅仅使用碳酸盐和硼烷在室温下即可制备完成，且原料便宜，且污染小，用量少，特别适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗生素中间体的制备方法，更具体涉及一种重要抗生素中间体顺丙烯膦酸的制备方法。

背景技术

磷霉素(phosphomyein，fosfomyein,FOM)化学名为:(1R,2S-(-)-顺-1,2-环氧丙基膦酸，分子式:C₃H₇O₄P，是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗生素具有协同作用的一种抗生素。磷霉素于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌中发现，磷霉素具有稳定的环氧基团和膦酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现明显的协同效果，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，价格适中，备受医生和患者喜爱。磷霉素类药物有磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨三丁醇等。

顺丙烯膦酸(cis-Propenylphosphonic acid，缩写CPPA)，分子式C₃H₇PO₃，是合成

抗生素磷霉素的重要中间体。

目前，合成顺丙烯膦酸的主要方法有以下几种：

(1)以1-丙炔基膦酸二正丁酯为原料，在Lindlar催化剂的作用下氢化得到顺丙烯膦酸二正丁酯，然后水解得到顺丙烯膦酸。

(2)以苯作溶剂，以5％Pd/C为催化剂，丙二烯膦酸二叔丁酯经催化加氢得到顺丙烯膦酸二叔丁酯，使用极性小的苯选择性达96％，再在浓盐酸下水解得顺丙烯膦酸。

(3)以丙二烯二膦酰氯为原料，用5％Pd/C催化制备顺丙烯二膦酰氯，经水解得到顺丙烯膦酸。

(4)以丙二烯膦酸为原料，经氢氧化钠转化成钠盐，然后异构化得1-丙炔膦酸二钠盐，再用Pd/C催化氢化得到顺丙烯膦酸二钠盐，最后用离子交换法得顺丙烯膦酸。

上述几种方法均是经过酯化、氢化、水解三步工艺得到顺丙烯膦酸，酯加氢反应过程催化剂流失损耗较少，但是工艺步骤多，生产效率较低。

(5)以不同载体活性炭、MCM-41、γ-Al 2O 3和HZSM-5制备的钯和钌作为催化剂催化丙二烯膦酸加氢反应，最高转化率不到53％。