[发明专利]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。本发明将哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有机溶剂中，在无水状态下，滴加溶解的有机钠盐(或无机钠盐)，反应后析出哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉。该混合粉通过粉末X衍射、红外光谱及DSC分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。与以上传统的生成方式相比，用该方法制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物具有杂质低，稳定性好的优势，能更好的提高用药安全，降低不良反应的产生。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。

背景技术

哌拉西林钠属酰脲基青霉素类抗生素，具有广谱、高活性的特点，但耐药问题日趋严重，大肠埃希菌等多种肠杆菌科细菌对其耐药率大多已超过50％，其主要原因是由于革兰氏阳性(G⁺)球菌与革兰氏阴性(G^-)杆菌都能产生β-内酰胺酶。哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的联合应用，通过他唑巴坦钠的抑酶作用，可使哌拉西林很好地发挥其抗菌作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠对各种中、重型细菌感染抗菌活性与亚胺培南/西司他丁相近，对产ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)与不产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率明显高于哌拉西林钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠和头孢他啶4种抗生素，临床总有效率为81.48％，细菌总清除率为84.85％，其中产ESBLs细菌清除率为100％。

药物的晶型是一项重要的理化性质，在药物质量控制方面，不同的晶型可能具有不同的稳定性进而影响药品的质量，具有一定晶型的药物，质量往往比较稳定，更易予以质量控制。

哌拉西林钠目前已公开有8种晶型，其中专利JP2007099763A公开了两种不同的哌拉西林一水合物新晶型，分别命名为：晶型I和晶型Ⅱ；专利JP2007246514A中公开了另外两种哌拉西林钠的新晶型，一种是哌拉西林的一水合物，命名为晶型Ⅲ，另一种为哌拉西林钠与一分子水和二氧六环的溶剂化物，命名为晶型Ⅳ；专利CN200880003783.1公开了两种哌拉西林钠一水合物的新晶型，是晶型Ⅲ在高压下用不同比例的二氧化碳作溶剂制备的，分别命名为晶型V和晶型VI；专利CN109134497A和CN109134497A中分别公开了一种含1/2水合物和1/4水合物的新晶型，命名为晶型Ⅶ和晶型Ⅷ。他唑巴坦钠的晶型专利报道较少，专利WO0512601中公开了一种他唑巴坦钠一水合物的晶型。

关于哌拉西林钠他唑巴坦钠的无菌原料药的工艺一般分为以下两种：一种是哌拉西林与碳酸氢钠成盐冻干得到哌拉西林钠冻干粉，他唑巴坦与碳酸氢钠成盐并冻干得到他唑巴坦钠冻干粉，两种冻干粉物理混合成哌拉西林钠他做巴坦钠混合粉；另一种是哌拉西林和他唑巴坦在水中溶解混合后用碳酸氢钠成钠盐，溶液冻干后制备的混合粉。

以上两种工艺不论是分别冻干后再进行物料混合还是先混和成钠盐后再进行冻干，都存在以下弊端：

1、无论是哌拉西林(钠)还是他做巴坦(钠)，在冻干配料及冻干升温过程中，都很容易导致产品降解生成相应的杂质；

2、冻干过程中生成的是无定形的哌拉西林钠和无定形的他唑巴坦钠，产品的稳定性较差。

由于抗生素从生产到临床应用有较长的时间，因此有时会出现药品到医院时，药品因过期或即将过期而不能使用。若能提高哌拉西林钠和他唑巴坦钠制剂的稳定性，延长药品的有效期，必然会提高其经济性和安全性。目前市面上销售的哌拉西林钠和他唑巴坦钠的冻干制剂有效期均为24个月。