[发明专利]小分子药物特定晶形的分子调控方法

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体涉及小分子药物特定晶形的分子调控方法，发明人在晶体结构和晶型对称性的基础上，充分考虑了晶体生长过程中的能量相互作用、晶体表面分子受力不平衡引起的结构弛豫、溶剂化作用和实验条件的影响，保证了晶形预测的准确性，本发明采用选择性竞争吸附模型判断有效吸附，提高了吸附构象的有效采样率，增强了吸附能统计平均的合理性，本发明结合具体实验条件，根据各个辅料在特定生长晶面上的选择性竞争吸附能矫正结果，排列的调控强度分布规律，有导向性地上调和下调特定晶面的生长速率，最终达到调控药物晶形的目的，该方法导向明确、高效、成本低。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及小分子药物特定晶形的分子调控方法。

背景技术

现有的晶形预测主要有三种方法：1、基于几何对称性的Bravais-FriedelDonnay-Harker(BFDH)方法，是仅基于晶体结构和晶型对称性的几何算法，是完全没有考虑体系分子间能量作用的粗糙模型，只能用于筛选重要的结晶生长面；2、基于晶面层吸附能的晶体生长模型，该模型不符合晶体生长的实际过程，没有考虑晶体表面结构的驰豫，吸附能计算也存在误差；3、基于晶面层状吸附能的平衡算法，该方法没有涉及调控剂、溶剂对结晶的具体影响。以上三种方法在晶形预测中都存在着不同的缺陷。

在各调控剂、溶剂和药物与每个药物晶体生长面的吸附作用研究方面，与晶体生长密切相关的概念有两个，分别是有效吸附和瞬间接触，有效吸附需要分子不仅要吸附在晶面的特定位点上，而且吸附的分子要与晶面之间具有较强的分子间相互作用和恰当的排列取向；否则，只能是瞬间接触，立即被排斥而分离，构不成有效的物理吸附。如果把大量的瞬间接触被当作有效采样统计，导致吸附能的计算很不准确。所以晶体生长既要考虑有效吸附的空间因素，也要考虑有效吸附的能量因素。

在药物晶形的调控研究方面，多是凭借个人经验和试错的研究思路进行大量的正交实验和响应面实验才能一一筛选出有效辅料，同时鉴于实验条件的不确定性，也需要大量的实验进行筛选和优化，故传统方法的研究过程繁复、成本高、周期长、成功率低。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子药物特定晶形的分子调控方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

小分子药物特定晶形的分子调控方法，包括如下步骤：

S1：获得实验晶体结构和晶型：通过培养单晶，通过X-射线或中子衍射测定药物的晶体结构，确定药物晶型，或者通过英国剑桥结构数据库(The CambridgeCrystallographic Data Centre,CCDC)检索药物的晶体结构和晶型；

S2：计算和预测理想晶习和晶体稳定生长面：根据药物的晶体结构和晶型，利用附着能(Attachment Energy，AE)模型方法计算得到理想情况下晶体的各个稳定生长晶面；

S3：通过溶液中药物分子在各个晶面的初次吸附能及相应溶剂化作用的校正，准确确定药物分子在实验条件下的真实晶形和最终晶体稳定生长面；

S4：通过各调控剂、溶剂与药物在每个药物晶体生长面上的选择性竞争吸附，确定各调控剂的作用强度和顺序。

优选的，步骤S2中，各晶面的吸附能计算方法如下：E_att(i)＝E_crystal(i)–(E_matix+E_slice(i))

其中，E_slice(i)为吸附到第i个晶面的晶片能，E_matrix为生长前的晶体能，E_crystal(i)为第i个晶面生长后的晶体能，E_att(i)为第i个晶面的吸附能。