[发明专利]肿瘤微环境还原响应性的纳米药物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种肿瘤微环境还原响应的纳米药物及其制备方法，所述药物为纳米尺度的单甲氧基聚乙二醇和雷公藤红素化合物（MPEG_2k‑SS‑Cel）药物以安全无毒的分子量约为2000的单甲氧基聚乙二醇（MPEG_2k）为亲水性材料，通过二硫键化学键连疏水的天然抗肿瘤药物雷公藤红素，MPEG_2k‑SS‑Cel可自组装为140nm左右的纳米胶束，单甲氧基聚乙二醇作为亲水段在胶束外将雷公藤红素包埋在内。药物通过亲水的单甲氧基聚乙二醇键连雷公藤红素以克服其疏水性使其难以在体内有效利用的缺点，并且通过中间的二硫键使纳米胶束具备在肿瘤微环境中在高浓度谷胱甘肽（GSH）情况下断裂响应使胶束崩解释放药物的特点。通过细胞实验检测该纳米药物具有高效的治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种肿瘤微环境还原响应性的纳米药物及其制备方法，它是还原响应型抗癌纳米药物的制备方法。

背景技术

根据统计，每年有接近430万人被诊断为癌症，也就是说，在中国每分钟就有超过8人被确诊为癌症。另外，癌症也是死亡率非常高的一个病种，每年有超过280万，平均每分钟有5人死于癌症。现在癌症治疗的主要手段是手术切除，化疗以及放射性治疗。虽然这些治疗手段在临床上发挥了重要的治疗效果，但也不能彻底治疗癌症。比如，手术虽然能切除大部分的肿瘤组织，但是没有切除的少部分的肿瘤组织依然可能复发。化疗药物在治疗癌症的同时，也对人体的正常细胞产生毒副作用，比如肝肾损伤，以及心脏毒性，并且在长期应用化疗药物后，肿瘤也会对化疗药物产生耐药性，从而降低化疗药物的治疗效果。

雷公藤红素（Celastrol，Cel），分子式 C₂₉H₃₈O₄，是雷公藤的重要活性成分，又名南蛇藤素，为三萜类化合物，红色针状结晶，难溶于水，可溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等有机溶剂。它主要来源于中药雷公藤的根皮，具有多种生物活性，在一些炎症和肿瘤治疗中具有重要的研究价值。Cel 的抗癌机制为芳香酮基团上的 C2 和 C6 具有很强的亲核活性，可与蛋白酶体 5 亚基上苏氨酸-N 端的氢反应形成共价键，抑制癌细胞的蛋白酶体糜蛋白酶样活性，从而诱导癌细胞凋亡，被称为有效的天然蛋白酶体抑制剂。研究发现 Cel 可通过下调 microRNA-21，阻滞 PI3K/Akt-NF-κB 信号通路。尽管 Cel 具有较好的抗癌作用，但Cel为难溶性抗癌药物，口服生物利用度较低，且自身毒性较大，容易对机体产生全身性的毒副作用，其物理化学性质限制了它在临床上的应用。

抗癌纳米药物利用生物相容性好的材料负载药物，得到纳米尺度的药物可通过实体瘤的高通透性和滞留效应被肿瘤摄取，从而降低了药物在正常细胞内释放的概率，减弱了对正常组织的损伤。且肿瘤细胞生命活动旺盛，增殖频繁，快速的新陈代谢导致肿瘤细胞附近的微环境和正常细胞不一样。如肿瘤细胞内的还原物质谷胱甘肽（GSH）浓度2-10 mM，约为正常细胞和血液中GSH 浓度（2-20μM）的数千倍。利用肿瘤细胞内外巨大的还原环境的差异可以设计出还原响应型纳米药物。还原响应型纳米药物结构中常见的还原敏感化学键主要是二硫键（-SS-）和二硒键（-SeSe-）。还原响应型聚合物胶束一般都是通过-SS-或-SeSe-两端分别连接亲水性和疏水性链端，双亲性聚合物在水中自组装成胶束，然后包载疏水性抗肿瘤药物，载药胶束结构中的-SS-或-SeSe-可在肿瘤细胞内还原环境刺激下断裂，实现药物的快速释放。

中国专利CN202010047522.2公开了一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法。该药物使用的载体包括单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物中，聚乙二醇嵌段的分子量为1000～2000。其中单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物为两性分子，即具有双亲性结构，可以在水溶液中自组装成纳米颗粒，提高了抗癌药物本身的溶解性。尽管单甲氧基聚乙二醇-外消旋聚乳酸嵌段共聚物药用高分子辅料属于低毒物质，但一般认为大量使用时具有一定的毒性作用。因此作药用高分子辅料时，需特别考虑其用量及其毒性大小，以确保新剂型的安全性。

发明内容