[发明专利]抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用

权利要求书

1.一种抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐；所述的抗体药物偶联物的结构如式I所示；

其中，Ab为HER3抗体或HER3抗体的变体；

所述的HER3抗体中轻链的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO:1所示，重链的氨基酸序列如序列表SEQ ID NO:2所示；

所述的HER3抗体的变体，与HER3抗体相比，至少具有70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％以上的同源性；

m为2～8；

D为

R²和R⁵分别独立地为H、C₁-C₆烷基或卤素；

R³和R⁶分别独立地为H、C₁-C₆烷基或卤素；

R⁴和R⁷分别独立地为C₁-C₆烷基；

R¹为被一个或多个-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基、被一个或多个R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷基或C₃～C₁₀环烷基；

L₁独立地为苯丙氨酸残基、丙氨酸残基、甘氨酸残基、异亮氨酸残基、亮氨酸残基、脯氨酸残基和缬氨酸残基中的一种或多种；p为2～4；p为2～4；

L₂为

其中n独立地为1～12，c端通过羰基与L₁相连，f端与所述的L₃的d端相连；

L₃为其中b端和所述的Ab相连，d端与所述的L₂的f端相连。

2.如权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的HER3抗体的变体中轻链的氨基酸序列优选如序列表SEQ ID NO:1所示；

和/或，所述的HER3抗体的变体中重链的氨基酸序列为如序列表SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列中具有E233P、L234V、L234F、L235A、L235E或P331S中的一个或多个位点突变；

和/或，所述的L₃的b段和所述的抗体上巯基以硫醚键的形式相连；

和/或，当所述的R²和R⁵分别独立地为C₁-C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₄烷基；

和/或，当所述的R²和R⁵分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R³和R⁶分别独立地为C₁-C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₄烷基；

和/或，当所述的R³和R⁶分别独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，当所述的R⁴和R⁷分别独立地为C₁-C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₄烷基；

和/或，当所述的R¹为被一个或多个-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为乙基；

和/或，当所述的R¹为被多个-NR^1-1R^1-2取代的C₁～C₆烷基时，所述的多个为两个或三个；

和/或，当所述的R^1-1和R^1-2各自独立地为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；

和/或，当所述的R¹为被一个或多个R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₄烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为乙基；

和/或，当所述的R¹为被多个R^1-3S(O)₂-取代的C₁～C₆烷基时，所述的多个为两个或三个；

和/或，当所述的R^1-3为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；

和/或，当所述的R¹为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；

和/或，所述的m为整数或非整数，优选为4～8，进一步优选为7～8；

和/或，所述的p为2；

和/或，所述的n为8～12；

和/或，当所述的R^1-1、R^1-2和R^1-3独立地为C₁～C₆烷基时，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₄烷基。