[发明专利]抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的抗体药物偶联物，该类化合物具有很好的靶向性，对阳性表达HER3的肿瘤细胞具有很好的抑制效果，并且，具有很好的成药性，安全性高。该抗体药物偶联物具有HER3的抑制效果，还对SK‑BR‑3和SW620细胞具有抑制效果，且还对22Rv1、LNCaP、NCI‑H820、OVCAR‑8和HCC827细胞中的至少一种有良好的抑制效果。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种抗体药物偶联物、其中间体、制备方法及应用。

背景技术

HER家族由4个结构相近、功能相关的RTKs组成，分别为HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4，受体间的二聚化是HER家族发挥其功能及信号转导活性的基本条件。受体二聚化后，诱导胞内高度保守的激酶残端发生交联磷酸化，进而招募并激活下游蛋白，引起信号级联反应，调节细胞增殖、生存、迁移、发生、转移等过程。HER3虽可与神经调节蛋白(Neuregulin，NRG)结合，但由于其缺乏内在的酪氨酸激酶活性，只能通过与其他受体形成异二聚体发挥功能。相反，HER2虽具有酪氨酸激酶活性，但并无相应的配体与之结合。HER2胞外区结构为天然的开放构象，此构象使HER2无需配体激活即可与其他受体发生二聚化，因此HER2是HER3首选的二聚化伴侣。

HER2与HER3形成异二聚体，可直接激活PI3K/AKT通路，PI3K/AKT通路是促进肿瘤细胞增殖的最重要的信号通路，参与调节基因表达、细胞代谢、细胞骨架重排等过程，因此HER2-HER3异二聚体被认为是HER家族中信号传导能力最强的二聚体。研究表明，直接或间接抑制PI3K/AKT通路的药物可导致HER3转录增加，通过PI3K/AKT负反馈调节使HER3表达上调及活化，重新激活下游通路而产生耐药，与抗HER2及抗EGFR靶向治疗的耐药相关。此外，HER3的主要配体NRG1可通过旁分泌和自分泌途径参与HER3的信号转导等进而诱导HER3通路活化，也可能参与HER家族靶向治疗的耐药。此外，HER3还可与其他HER家族成员如EGFR，以及非HER家族成员如MET、IGF-1R形成二聚体，参与肿瘤的发生、发展。鉴于HER3可与其他靶点形成异二聚体传递最强的PI3K/AKT，并且由于缺乏酪氨酸激酶活性，因此HER3的治疗药物主要以HER的3胞外区为靶点开发抗体类药物。目前虽有多个单抗药物或双特异抗体药物处于临床研究阶段，但现有数据均表明其临床有效性数据不够显著，后续继续开发的潜力较小。

抗体-小分子药物偶联物(Antibody-drug conjugate，ADC)是新一代抗体靶向治疗药物，主要应用于癌症肿瘤的治疗。ADC药物由小分子细胞毒性药物(Drug)、抗体(Antibody)以及连接抗体和细胞毒性药物的连接子(Linker)三部分组成，小分子细胞毒性药物通过化学偶联的方法结合到抗体蛋白上。ADC药物利用抗体特异地识别并引导小分子药物到达表达癌症特异性抗原的癌细胞靶点，并通过细胞内吞效应进入癌细胞。接头部分在胞内低pH值环境或溶酶体蛋白酶的作用下断裂，释放出小分子细胞毒性药物，从而达到特异杀死癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。因此，ADC药物同时结合了抗体的靶向专一性和小分子毒素对癌细胞的高毒性的特点，大大扩展了药物的有效治疗剂量窗口(Therapeutic window)。临床研究已证明，ADC药物的药效高、在血液中相对稳定，能有效地降低小分子细胞毒性药物(化药)本身对循环系统以及健康组织的毒性，是目前国际上抗癌药物的研发热点。