[发明专利]一种嘧啶硼酸衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种VCP抑制剂衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和应用，所述VCP抑制剂衍生物结构如下所示，与现有技术相比，本发明供一种结构新颖的且具有抑制VCP蛋白功能的硼酸类化合物，它们作为VCP蛋白抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防，效果显著更优。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种嘧啶硼酸衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和用途。

背景技术

具有含缬酪肽的蛋白质的AAA(与多种活性有关的ATP酶)ATP酶p97在所有真核生物中是保守的并且为芽殖酵母和小鼠中的生命所必需的。带有功能降低的p97等位基因的人罹患包括包涵体肌病和额叶变性的综合征。在模式生物中的功能丧失研究表明p97在包括以下的一系列广泛细胞过程中发挥关键作用：高尔基膜重新装配、膜转运、错误折叠的膜的降解和通过泛素蛋白酶体系统(UPS)的分泌蛋白、肌原纤维装配的调控、以及细胞分裂。此蛋白质的广泛范围的细胞功能被认为是来源于其展开蛋白质或离解蛋白质复合物的能力。p97的机械化学活性通过结合p97的至少14个UBX结构域接合物阵列以及非UBX结构域接合物Ufdl和Np14与底物蛋白有关。p97序列显示具有三个结构域(N-结构域、D1ATP酶结构域及D2ATP酶结构域)。p97的X射线结晶学显示其形成97千道尔顿亚基的同源六聚体，6个亚基组装以形成两个堆叠环。这两个环是由ATP酶结构域形成。上环是由D1结构域的六聚体形成，而下环是由D2结构域的六聚体形成。N-结构域从D1结构域环向外延伸。虽然很明显D2结构域体外水解ATP，但由不同研究者报道的D1特异性ATP酶活性的水平是变化的。尽管如此，酵母中的遗传研究表明由D1和D2结构域两者进行的ATP水解是p97的功能所必需的。ATP与D1结构域的结合也是p97的装配所需的。虽然D2结构域进行的ATP水解不是p97六聚体的装配所需，但认为D2结构域进行的ATP水解是底物转化，造成它们从结合伴侣的展开或离解。

研究最详细的p97的重要的细胞功能是其经由UPS(泛素蛋白酶体系统)在错误折叠的分泌蛋白的周转中的作用。在被称为ERAD(关于内质网相关的降解)的过程中，未能在ER内折叠的蛋白质以p97依赖性方式反易位到胞质中，随后它们被UPS降解。在此过程中，p97被认为介导从ER膜提取底物。复合物p97也是UPS的胞质底物的周转所需，尽管其在胞质蛋白质的周转中的作用了解甚少。

含缬酪肽的蛋白质p97代表癌症治疗剂的合适的靶标。复合物p97及其功能为持续的细胞存活力所必需，且因此抑制其的药物应是抗增殖的。换句话说，p97的抑制将导致靶细胞内不合需要的蛋白质聚集。随之发生的细胞反应常常是凋亡或至少细胞生长和有丝分裂的改善。此外，已知p97在多发癌中过度产生表明其活性对于至少一些癌症的发展可以是限制的。已知p97为ERAD所必需，并且最近的研究显示癌细胞可特别取决于ERAD。此外，p97已与IKB的周转及NF-kB的后续活化有关。NF-kB活性对于一些肿瘤细胞的存活是重要的，特别是在多发性骨髓瘤中。已经表明硼替佐米在多发性骨髓瘤中是有活性的，这是由于其经由ERAD通路阻断蛋自质周转的能力及其阻断IKB周转的能力，由此抑制NF-kB的活性。鉴于p97牵渉于ERAD和IKB周转中，但另外与蛋白酶体本身相比在UPS中具有更限制的作用，靶向p97的药物可保留大部分硼替佐米的功效但具有较小的毒性。

因此，需要开发适用于抑制p97活性的化合物以及使用此类化合物抑制p97活性的方法。需要开发用于治疗肿瘤不良状况的此类化合物。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种嘧啶硼酸衍生物或其药物可接受盐及其制备方法和用途。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：一种嘧啶硼酸衍生物或其药物可接受盐，其特征在于，所述嘧啶硼酸衍生物结构如式(I)，