[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺

权利要求书

1.一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)缩合反应：

以3-甲基-6-氯尿嘧啶(SM1)和2-氰基-5-氟溴苄(SM2)为起始物料，加入缚酸剂和溶剂，搅拌均匀，在25-100℃反应温度下搅拌反应，至反应结束，得到INT1；

(2)氨化反应：加入INT1、R-3-氨基哌啶二盐酸盐(SM3)、溶剂、缚酸剂，搅拌，在25-100℃反应温度下反应，至反应结束，得到INT2；

(3)成盐反应：加入琥珀酸、溶剂，搅拌下加热全溶解，得备用液；INT2中加溶剂，加热固体完全溶解，然后倒入备用液，25-100℃搅拌反应，降温析晶得产品，即琥珀酸曲格列汀(API)；反应式如下：

所述缩合反应和氨化反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；缚酸剂为液体试剂或固体试剂，液体试剂为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，固体试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

所述成盐反应中，溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述缩合反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，缚酸剂为固体试剂碳酸钾。

3.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述氨化反应中，溶剂为异丙醇，缚酸剂为固体试剂碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述缩合反应中，缚酸剂用量为SM1摩尔量的1.0-3.0倍，反应时间为2-20h；所述氨化反应中，缚酸剂用量为INT1摩尔量的1.0-5.0倍，反应时间2-20h。

5.根据权利要求4所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述缩合反应中，缚酸剂用量为SM1摩尔量的1.2倍；所述氨化反应中，缚酸剂用量为INT1摩尔量的2.0倍。

6.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述缩合反应和氨化反应中，反应温度为50-60℃。

7.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述缩合反应中，后处理采用过滤，滤液减压浓缩回收溶剂，然后用甲醇精制，得到INT1。

8.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述氨化反应中，后处理采用减压浓缩回收溶剂，然后加二氯甲烷溶解，加水和盐酸溶液，通过成盐酸盐方式精制，最后加碱调pH＝9-10，得到产品INT2用甲醇重结晶。

9.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述成盐反应中，溶剂为甲醇。

10.根据权利要求1所述的一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，其特征在于所述成盐反应中，反应温度为55-65℃，反应时间为0.5-4h；后处理采用过滤，溶剂洗涤滤饼，干燥得琥珀酸曲格列汀。