[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺

说明书

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，涉及药学领域。步骤：(1)SM1、SM2、缚酸剂和溶剂，25‑100℃反应得INT1；(2)INT1、SM3、溶剂、缚酸剂，25‑100℃反应得INT2；(3)琥珀酸、溶剂，加热溶解得备用液；INT2加溶剂，加热溶解，倒备用液，25‑100℃反应得琥珀酸曲格列汀。缩合和氨化反应，溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中一种或多种；缚酸剂为液体或固体，液体为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，固体为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；成盐反应溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中一种或多种。本发明原料易得，反应条件温和可控，溶剂便于回收套用，安全可靠且环保，收率和产品纯度较高，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药学领域，尤其是一种降糖药琥珀酸曲格列汀合成工艺。

背景技术

琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)，由日本武田制药公司研究开发的一种长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，主要用于Ⅱ型糖尿病的治疗。

琥珀酸曲格列汀是一种每周一次Ⅱ型降糖药，是通过选择性、持续性抑制DPP-4，实现控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

据了解，DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型Ⅱ型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，引起胃肠道不良反应的发生率亦低。

武田公司合成专利CN1926128、CN101360723，合成工艺路线如下：

以2-溴-5-氟甲苯为起始物料，经氰化、溴化、缩合、氨化、成盐反应，合成琥珀酸曲格列汀。反应过程中氰化需要用到高毒试剂氰化亚铜，溴化反应用到四氯化碳有毒溶剂，缩合反应需要在密闭式反应器高温反应，且产物需要用层析柱纯化。反应条件较苛刻，安全环保性不佳，整体反应收率偏低，产品纯度不高，不利于工业化生产。

专利EP2682110、WO2012118180在原有基础上进行优化，工艺路线如下：

以3-甲基-6-氯尿嘧啶和2-氰基-5-氟溴苄为起始物料，经缩合、氨化、成盐反应，得到琥珀酸曲格列汀。缩合反应使用高沸点溶剂N-甲基吡咯烷酮，后处理采用加水析出产品的方法，造成大量有机废水的产生，同时产品纯度不易控制。成盐反应溶剂为四氢呋喃和异丙醇的混合溶剂，四氢呋喃为二类溶剂且沸点较低，放大生产不利于人员操作，同时易造成药品溶剂残留超标。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，该工艺反应原料易得，反应条件温和可控，溶剂便于回收套用，安全可靠且环保，反应收率和产品纯度较高，易于工业化扩大生产。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种琥珀酸曲格列汀原料药合成工艺，包括以下步骤：

(1)缩合反应：

以3-甲基-6-氯尿嘧啶SM1和2-氰基-5-氟溴苄SM2为起始物料，加入缚酸剂和溶剂，搅拌均匀，在25-100℃反应温度下搅拌反应，至反应结束，得到INT1；

(2)氨化反应：加入INT1、R-3-氨基哌啶二盐酸盐SM3、溶剂、缚酸剂，搅拌，在25-100℃反应温度下反应，至反应结束，得到INT2；