[发明专利]一种超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用

说明书

本发明属于超分子纳米药物技术领域，涉及一种超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用。癌症免疫疗法是一种前景良好的治疗方法，本发明目的在于提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物，以增强对肿瘤、特别是恶性肿瘤的治疗效果。具体的，本发明提供了一种超分子纳米药物LMCu/siFSP1，以Cu²⁺和二甲双胍的复合物作为载体，包载基因药物siFSP1。该药物为铁死亡/免疫治疗协同级联提供了一个平台，它可以作为一个灵活而强大的协同系统来治疗恶性肿瘤。

技术领域

本发明属于超分子纳米药物技术领域，具体涉及一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

目前化学治疗药物仍在各种恶性肿瘤的治疗中占重要地位。但是由于化学药物存在水溶性差，能对其他身体器官的毒副作用，不能起到靶向作用以及出现耐药等问题，极大程度地限制了化学药物的临床应用。然而，随着新型超分子自组装纳米材料在现代医药学的发展，其作为抗癌药物载体得到了广泛地应用。通过超分子自组装纳米材料的介导作用，可以大大改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度，实现对药物释放速度和载药量的可控性。为克服化学药物的肿瘤耐药性问题，联合应用其他方法进行治疗，比如免疫治疗、分子靶向治疗、基因治疗等，以产生协同增效作用，将取得较好的治疗效果。

癌症免疫疗法可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，同时促进抗肿瘤免疫循环，被认为是恶性癌症的革命性治疗方法。在这方面，离子通道相关模式介导损伤相关分子模式，如钙网蛋白和高迁移率族蛋白1(HMGB1)暴露，以促进抗原呈递细胞的成熟和肿瘤浸润。从机理上讲，ROS爆发和基于ROS的内质网(ER)膜损伤对于有效的ICD相关免疫原性至关重要。因此，在肿瘤细胞中选择性进行ROS级联扩增以增强氧化应激可能会引发强大的ICD并进一步引起有效的抗肿瘤免疫应答。

铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式，与化疗诱导的凋亡明显不同。铁死亡被定义为一种氧化型、铁依赖性的调节性细胞死亡(RCD)，由活性氧(ROS)和脂质过氧化产物积累到致死水平引起。在铁基芬顿反应的催化下，细胞内的过氧化氢会迅速转化为高活性的羟基自由基或超氧化物自由基，造成严重的氧化损伤，导致铁死亡。此外，肿瘤细胞中的铁死亡可以释放肿瘤抗原并产生免疫原性TME，从而增强对免疫调节的反应。

二甲双胍已发展成为用于癌症免疫治疗的多方面免疫代谢佐剂，二甲双胍激活的AMPK能够直接磷酸化PD-L1，通过内质网相关的降解途径诱导PD-L1异常的稳定性和膜定位，这有助于增强抗癌细胞的CTLs活性。更重要的是，二甲双胍诱导的CTL激活可能通过系统xc^-下调促进肿瘤细胞凋亡。

发明内容

基于上述研究背景，本发明设计提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物，增强对肿瘤、特别是恶性肿瘤的治疗效果，降低恶性肿瘤的复发概率，提高患者生存率。

基于上述技术目的，本发明提供以下技术方案：

本发明第一方面，提供一种超分子纳米药物，所述超分子纳米药物以金属离子与化学小分子的络合物作为载体，包载抗肿瘤活性物质。

本发明首先提供了一种超分子纳米药物形式，抗肿瘤活性物质与金属离子、化学小分子构成的分子复合物以非共价键形式连接。其中，由于肿瘤细胞含有较高的过氧化氢浓度，金属离子在肿瘤细胞部分能够发生类芬顿反应，产生活性氧从而诱导肿瘤细胞发生程序性铁死亡。

另外，本发明还设计通过所述超分子纳米药物实现增强肿瘤细胞免疫原性死亡的效果。