[发明专利]一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法

说明书

本发明提供一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法。本发明方法包括如下步骤：步骤1)：将反应液粗品经氯化钠溶液洗涤除溴离子，得盐酸奥洛他定含盐粗品；步骤2)：将步骤1)制得的盐酸奥洛他定含盐粗品产品溶于二氯甲烷、冰醋酸乙酸和醇类的混合溶剂中进行除盐处理，得盐酸奥洛他定粗品；步骤3)：将步骤2)所得的盐酸奥洛他定粗品产品进行重结晶，其中重结晶所采用的溶剂为二甲基亚砜和异丙醚的混合溶剂。通过本发明的方法得到的目标产品盐酸奥洛他定的无机盐含量极低，同时大大提高盐酸奥洛他定的制备收率和产品纯度，降低生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物纯化技术领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定的后处理纯化方法。

背景技术

盐酸奥洛他定，化学名称为(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐，是由日本协和发酵公司(Kyowa Hakka)开发的第三代强效、安全的抗过敏药，能够抑制速激肽及其它化学递质，如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的释放，对选择性较高的H₁受体具有双重抑制作用，副作用少，无中枢抑制和心脏毒性，是临床常用的抗过敏药。其结构式如下：

目前有多种合成盐酸奥洛他定的方法，其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐和NaH、正丁基锂等强碱反应制备Wittig试剂，再与伊索克酸反应得到奥洛他定的制备方法最为常用。但是，上述方法副产物较多，尤其是过量的[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐反应残留的大量溴离子，反应和后处理产生大量无机盐，收率及产品纯度较低。现有的后处理均采取自粗品中提取奥洛他定游离碱，后再进行精制的方法。然而这些方法中存在以下缺陷：(1)后处理、纯化后产品中仍含少量的溴离子杂质难以除去；(2)提取奥洛他定游离碱时会损失部分目标产品，影响产品收率；(3)终产品中含有较多无机盐，大大影响盐酸奥洛他定的制备收率及产品质量。主要原因是奥洛他定及其盐酸盐在水中溶解度极大，反应及后处理产生的溴离子、锂盐、钠盐等无机杂质也为水溶性。采用常规的水或者水和与水互溶的溶剂的混合溶剂进行结晶虽然能够有效的去除上述杂质，但是收率偏低。对于盐酸奥洛他定的质量，药典对其杂质限度的要求严格，在美国药典收载的盐酸奥洛他定的标准中，盐酸奥洛他定有关物质总杂不超过0.25％，α-羟基奥洛他定不超过0.2％，单个未知杂质不超过0.1％；炽灼残渣不超过0.1％。因此，制备盐酸奥洛他定的关键性技术难题在于后处理及结晶过程中，既要保证能够将杂质去除，同时要兼顾目标产品的收率。

CN104262318A公开了对反应液采用乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物；后与盐酸进行成盐反应，析晶得到盐酸奥洛他定，产品收率仅有33.45％。该专利申请公开的后处理纯化方法虽然能通过正丁醇萃取清除无机盐，但在浓缩过程中极容易形成正丁酯杂质，发明人按照CN104262318A公开的方法多次重现后发现，正丁酯杂质的转化率为约20-30％，经过丙酮结晶后仍有部分残留，且产品中残留部分的溴离子，严重影响盐酸奥洛他定的制备收率及产品纯度。

CN110343086A公开了对反应液淬灭、调pH后浓缩干，滴加浓盐酸、搅拌、抽滤、得到盐酸奥洛他定粗品，再将所得粗品溶于水、调pH、加活性炭搅拌回流、抽滤降温，得到奥洛他定游离碱晶体；后进行成盐、结晶纯化得到盐酸奥洛他定，纯度达到99.90％。然而，发明人按照CN110343086A公开的方法多次重现后发现，采用粗品制备奥洛他定游离碱的过程中，虽能够去除无机盐及溴离子，但是游离碱在水中溶解度大，不易析晶，严重影响盐酸奥洛他定的收率。

因此，亟需一种新的盐酸奥洛他定的后处理纯化方法，用以提高盐酸奥洛他定的制备收率及产品质量。

发明内容