[发明专利]一类GLP-1/胆囊收缩素-1受体双重激动剂及其应用

说明书

本发明提供了一类GLP‑1/CCK‑1受体双重激动多肽化合物。本发明的GLP‑1/CCK‑1受体双重激动多肽化合物在更为有效的降低血糖的同时具有促进减重的作用，逆转胰岛素抵抗，调节脂质代谢。本发明的多肽化合物对GLP‑1受体的激动活性高于其天然配体，同时对CCK‑1受体具有选择激动活性。本发明提供的多肽化合物化学性质稳定，副作用低，不会导致急性胰腺炎的发生，适合作为治疗代谢性疾病，如糖尿病、肥胖、高血脂症、NAFLD、NASH等药物的活性成分。

技术领域

本发明涉有生物医药，具体涉及一类GLP-1/胆囊收缩素-1受体双重激动剂及其应用。

背景技术

肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关。研究表明，临床上80-90％的T2DM患者伴有超重或肥胖，使用减重疗法有利于预防和控制病情，包括控制血糖、减少患病率和致残(死)率等。仅靠锻炼和饮食控制来减轻体重，一般很难达到理想的减重效果。目前治疗肥胖的药物疗效较为有限，许多治疗肥胖的药物还具有较显著的副作用，如作用于中枢神经引起的精神症状和严重的心血管影响等副作用。目前仅有少数药物单独使用能实现5-10％的体重降幅，在治疗T2DM的药物中，仅有胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有较好的体重控制效果(J.Med.Chem.,2018,61,5580-5593)。减肥手术对肥胖的治疗效果显著，但是患者所遭受的手术风险较大，并且手术的长期效应仍不明确。因此，用于体重控制的药物目前仍存在巨大的临床需求，能够安全有效地控制体重兼具原发病症治疗作用的药物是理想的选择。

GLP-1是由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP-1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP-1的主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP-1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。目前已上市多个长效GLP-1类药物，诸如liraglutide、semaglutide和dulaglutide等。虽然GLP-1类药物具有安全的降血糖作用，但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP-1类药物容易产生胃肠道副作用，耐受性差而导致治疗窗较窄。因此，仍然需要更为安全耐受的，可有效减轻体重和控制血糖的治疗剂。

胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是肠道I细胞分泌的一种胃肠道激素，CCK最主要的生理作用是通过增加饱腹感来调节能量代谢。此外，CCK也具有抑制胃排空、增加胰岛β细胞面积和增强胰岛素分泌的作用。CCK的生理作用是通过激动CCK受体来实现的，CCK受体属于G蛋白偶联受体家族，有CCK-1受体和CCK-2受体两种亚型。CCK-1受体为涉及食物摄入及饱腹感的主要受体，而CCK-2受体介导其他效果，包括中枢神经系统效果和增加胰岛β细胞面积等。CCK-8是一种CCK的8肽类似物，其对CCK-1受体和CCK-2受体都有激动活性。选择性的激动CCK-1受体更有利于抑制食物摄入，专利TW201716432A公开了一类具有CCK-1受体选择激动活性的CCK-8长效类似物(NN9056)。但是，CCK-1受体激动较为容易导致急性胰腺炎的发生，这是CCK-1受体作为减重药物靶向受体所面临的主要障碍，目前尚无作用于CCK-1受体的减重药物上市。