[发明专利]双分子吲哚-2,3-二酮衍生物及其应用

说明书

本发明提供双分子吲哚‑2,3‑二酮衍生物及其应用。本发明所设计的双分子吲哚‑2,3‑二酮衍生物(通式I)，是首次报道能够结合于DJ‑1蛋白二聚体的小分子化合物，体内外抗肿瘤活性实验表明，具有比单分子吲哚‑2,3‑二酮衍生物STK更强的活性，因此是一类非常有前景的DJ‑1蛋白二聚体抑制剂。可在制备抗肿瘤药物中的应用。通式I的结构式如下：

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种作为DJ-1抑制剂的双分子吲哚-2,3-二酮衍生物，尤其涉及双分子吲哚-2,3-二酮衍生物，含其的药物组合物及其在抗肿瘤药物中的应用。

发明背景

PARK7基因(编码DJ-1蛋白)首先被发现为癌基因，随后被发现是常染色体隐性遗传性早发性帕金森病(PD)的致病基因。越来越多的证据表明，DJ-1的功能障碍会导致氧化应激相关疾病的发作，包括神经退行性疾病，2型糖尿病，男性不育和癌症等。DJ-1通过C106残基与活性氧(ROS)反应，将巯基氧化为-SO₂或-SO₃而消除ROS，从而在抗氧化应激中发挥重要作用。另外，DJ-1稳定了抗氧化转录主调节子NRF2，后者可调节编码应激反应和抗氧化蛋白基因的表达。此外，DJ-1还通过调节ASK1的活性来调控细胞自噬或凋亡。另一方面，DJ-1调控癌细胞对铁死亡的反应，通过保持S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(SAHH)的活性来维持从转硫途径合成的半胱氨酸含量。最近研究表明，敲减DJ-1能有效增强肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，综上所述，DJ-1蛋白是肿瘤治疗的靶标。

为了干预DJ-1，研究人员曾经使用RNA干扰来阻断DJ-1蛋白的表达，但是要实现RNA干预疗法的药物传递，仍有不少难题。最近，DJ-1被鉴定为一种脱糖酶，它通过作用于早期糖基化中间体并分别释放出修复的蛋白质和乳酸或乙醇酸来修复甲基乙二醛和乙二醛糖基化的氨基酸和蛋白质。这表明，DJ-1的脱糖酶活性可能构成其生物学功能的主要酶基础。Shinya Tashiro研究小组报道了一系列吲哚-2,3-二酮衍生物作为DJ-1抑制剂，其中，化合物STK(1)在体外显示出对DJ-1的良好亲和力，IC₅₀值为0.28μM。(Discovery andOptimization of Inhibitors of the Parkinson's Disease Associated Protein DJ-1.ACS Chem.Biol.2018,13,2783-2793)

晶体结构研究表明，DJ-1以二聚体发挥作用，二聚体缺陷的L166P突变体被确认为与常染色体早发性PD相关的致病突变。此外，我们发现DJ-1的二聚体形态是对N-(4-羟苯基)视黄酰胺(4HPR)触发的氧化应激反应所必需，并且DJ-1的完整性与其对铁死亡的阻断效果密切相关。(The oxidation states of DJ-1dictate the cell fate in responseto oxidative stress triggered by 4-hpr:autophagy or apoptosis？Antioxid RedoxSignal 2014；21:1443-59.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种双分子吲哚-2,3-二酮衍生物，所述化合物具有通式I的结构：

式中：

R₁、R₂分别独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素；

X选自-(CH₂)_m-或-(CH₂OCH₂)_n-；其中m＝0～10,n＝1～4；

上述通式所示的化合物和其药学上可接受的盐。

进一步的，本发明优选的化合物，具有如通式(I-a)和(I-b)所示结构：