[发明专利]酸敏感型聚合物-药物偶联物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种酸敏感型聚合物‑药物偶联物及其制备和应用。本发明的酸敏感型聚合物‑药物偶联物包括2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和单甲基丙烯酸酯封端的聚乙二醇的共聚物，部分单甲基丙烯酸酯封端的聚乙二醇聚合后通过pH响应性基团偶联有药物分子。本发明提供的酸敏感型聚合物‑药物偶联物中，药物分子通过pH响应性基团偶联至聚合物的侧基，在体循环过程中可保持结构稳定，所偶联的药物不被清除；而且其结构中的胆碱组分可与胆碱转运体特异性结合，通过转运体介导的胞吞转运方式将药物转运至脑内及肿瘤部位，有效克服血脑屏障对药物的限制。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种酸敏感型聚合物-药物偶联物及其制备和应用。

背景技术

近年来关于脑胶质瘤的诊断和治疗技术虽不断进步，但目前仍以“手术+化疗+放疗”为基本治疗方案，因其病灶部位的特殊性以及复杂性，不仅手术难度大，而且术后所需的高剂量放化疗容易引起较强的毒副作用和耐药性，导致预后性较差。

采用免疫治疗方式可以有效解决传统抗脑胶质瘤治疗方式的毒副作用强，手术难度大，疗效低的局限。作为近年来免疫治疗的明星靶点，PD-L1的表达也与脑胶质瘤的级别密切相关。然而，由于中枢神经系统肿瘤的发病位置特殊性，目前大部分的anti-PD-L1难以通过局部注射的方式进行定点给药，仍然主要依靠外周静脉注射给药进行全身性循环。且脑部的特殊生理构造使得脑胶质瘤的免疫治疗仍存在诸多问题，血脑屏障(Blood brainbarrier,BBB)的存在使得几乎所有免疫治疗所使用的大分子药物和大多数小分子药物难以入脑。而临床上使用的相关阻断抗体分子量极高，anti-PD-L1的分子量可达145kD，难以通过常规的给药方式，如静脉注射、肌肉注射、口服等外周给药方式跨越血脑屏障输送进脑内。

针对血脑屏障的靶向递药，可以通过瞬间打开血脑屏障的紧密连接或者增强递药系统的血脑屏障穿透性这两种方式来实现，前者主要包括通过化学药物、超声作用以及调节紧密连接提高血脑屏障的通透性来瞬间打开血脑屏障递送药物，而免疫检查点阻断抗体则难以通过这种方法到达脑肿瘤部位。相比之下，通过增强递药系统的血脑屏障穿透性则可有效提高大分子药物在脑部的富集。血脑屏障的组成细胞能够表达多种受体及转运体，如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体、胰岛素受体、γ-氨基丁酸受体以及烟碱型乙酰胆碱转运体等，这些受体和转运体参与外周血液与脑内物质的交换过程，因而其对应的配体及配体修饰的递药系统则可通过受体或转运体介导的胞吞转运方式跨越血脑屏障。

美国加州大学洛杉矶分校卢云峰教授团队使用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)作为共聚单体，结合含有多交联点的不同单体(如多肽、聚乳酸和PLA-PEG-PLA等)在蛋白表面进行原位自由基聚合制备了多种聚合物-蛋白偶联的交联结构(Adv.Mater.2019,1805697，Adv.Mater.2019,1807557)。研究结果表明，构建含有胆碱的聚合物体系可以跨越血脑屏障在中枢神经系统肿瘤处富集。

目前通过简单的物理包埋或者化学偶联一方面难以保持药物分子在体内循环的稳定性，容易引起不必要的释放和累积，造成对生理组织和器官的毒副作用；另一方面，现有递送体系到达脑胶质瘤部位后难以有效释放出药物，不能起到令人满意的治疗效果。且到目前为止，跨血脑屏障靶向递送PD-L1抗体的脑胶质瘤免疫治疗还鲜有报道。

因此，构建智能聚合物-抗体偶联物，选择合适的单体类型及刺激响应性偶联基团，使抗体在偶联过程中保持活性、提高抗体的偶联效率，并在刺激信号触发下能有效地释放出抗体，实现免疫检查点阻断抗体的跨血脑屏障输送和高效释放，达到治疗脑胶质瘤的目标是目前亟需解决的问题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种酸敏感型聚合物-药物偶联物及其制备和应用，本发明提供的酸敏感型聚合物-药物偶联物中，药物分子通过pH响应性基团偶联至聚合物的侧基，在体循环过程中可保持结构稳定，所偶联的药物不被清除；而且其结构中的胆碱组分可与胆碱转运体特异性结合，通过转运体介导的胞吞转运方式将药物转运至脑内及肿瘤部位，有效克服血脑屏障对药物的限制。