[发明专利]一系列苯并噁唑酮类衍生物的结构、制备方法及用途

说明书

本发明公开了一系列苯并噁唑酮类衍生物的结构、制备方法及用途，即提供了化合物Ⅰ所示苯并噁唑酮类化合物结构、合成方法、及其药学上可以接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途。这类化合物作为醛糖还原酶抑制剂和抗氧化剂，还具有降血糖效果。该类化合物可以降血糖，抑制醛糖还原酶的活性，清除自由基和抑制脂质过氧化物的生成，提高谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活性，从而降低尿蛋白水平，达到预防和/或治疗糖尿病并发症尤其是糖尿病肾病的作用。本发明还提供了包含此类化合物的具有预防和/或治疗糖尿病并发症作用的药物组合物。其中，X为‑、或‑CH＝CH‑；R₁为氢、羟基、甲氧基、或三氟甲基，R₂为氢、甲氧基、或羟基。

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学及药理学领域，具体涉及到一系列苯并噁唑酮类衍生物、苯并噁唑酮类衍生物作为醛糖还原酶抑制剂、其制备方法、以及苯并噁唑酮类衍生物在制备用于预防或治疗糖尿病并发症的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(DM)是一种常见的慢性代谢性疾病，与严重的退行性并发症如神经病变，肾病，视网膜病变，白内障，动脉粥样硬化和心肌梗塞有关。由于糖尿病并发症的高致残率和高致死率，它已成为世界上大多数国家居民健康和寿命的主要威胁之一。事实上，它们的预防和控制仍然是具有挑战性的问题。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一上市的糖尿病并发症治疗药物，但仅限于日本市场，近期被引入中国和印度。

在具有胰岛素非依赖性葡萄糖转运(视网膜，晶状体，肾和神经)的组织中，高血糖症条件下发生的通过多元醇途径增加的葡萄糖通量是众所周知的与继发性糖尿病并发症有关的因素。醛糖还原酶(ALR2)是多元醇途径中的关键限速酶。研究表明多元醇通路以及其下游的氧化应激反应与糖尿病并发症密切相关。因此，当开发出一种具有抗氧化活性的醛糖还原酶抑制剂，就能同时抑制山梨醇的异常聚积和氧化应激，从而有望发展为糖尿病并发症的治疗药物。

大量动物和临床实验已证明醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病并发症非常有效。过去30年中，至少有14种醛糖还原酶抑制剂被证明非常有效并且已通过 II期临床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已进入或通过III期临床的非达司他(Fidarestat)和AS-3201，且非达司他被证明比已上市的依帕司他更有效，它在体内的抑制效果要远远高于依帕司他。同时，直接抑制活性氧或氧化应激的抗氧化剂也可有效治疗糖尿病并发症。作为天然抗氧化剂的黄酮类化合物曾被发现具有醛糖还原酶抑制活性，只是其活性强度不足未能获得进一步的发展。另外，在预防或者治疗糖尿病并发症的同时，能够降低患糖尿病机体内血糖水平，提高患有糖尿病机体对血糖浓度的调节能力，对于治疗糖尿病也是一个重要的途径。因此，开发更为安全有效的治疗糖尿病并发症的药物是当务之急。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的对ALR2具有较强抑制能力，同时对自由基和脂质过氧化物具有较强抑制能力并具有降血糖效果的化合物及其制备方法，通过提取大鼠晶状体的醛糖还原酶进行这类化合物对ALR2的抑制活性实验，并通过配制1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)溶液和提取大鼠的脑匀浆进行化合物在大鼠体外对自由基的清除实验，证明了此化合物是高效的醛糖还原酶抑制剂，能够明显的降低血糖，抑制ALR2的活性，同时能够有效抑制自由基的生成，从而达到预防和/或治疗糖尿病并发症尤其是糖尿病肾病的作用。

因此，本发明的第一个方面，提供了式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示化合物结构、合成、药学上可以接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病并发症药物中的用途，

Ⅰ式中，X为-、-CH＝CH-；

R为氢、羟基、甲氧基、或三氟甲基。

本发明还提供了一种用于预防和/或治疗糖尿病并发症的药物组合物，其包含：治疗有效量的式Ⅰ所示的苯并噁唑酮类化合物、药学上可以接受的盐或它们的混合物作为活性成分；和药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。