[发明专利]一种改进的依折麦布的制备方法

说明书

本发明所解决的的技术问题是提供一种收率更高，光学异构体少，可以工业化生产的依折麦布制备方法。本发明针对依折麦布合成中存在的问题，通过使用新的催化剂提高了中间体a‑2，中间体a‑4的收率和纯度，降低了光学异构体杂质的含量。

技术领域

本发明涉及一种依折麦布的合成方法，属于药物化学领域。

背景技术

依折麦布，结构式为：，是先灵葆雅公司20世纪90年代开发的新型2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂，它可以抑制小肠上皮细胞对肠道中胆固醇的吸收，从而降低了血浆和肝脏中的胆固醇含量。依折麦布2002年首次在德国上市，用于治疗家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症和植物甾醇血症，是世界上首个能选择性抑制胆固醇吸收的药物。2007年依折麦布在我国上市，目前已经进入了我国11个省的医保目录，越来越受到人们的关注，具有很高的经济价值和良好的市场前景。

依折麦布的化学名是 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-羟基苯基]-2-氮杂环丁酮（化合物1），白色结晶粉末，易溶于乙醇、甲醇和丙酮等有机溶剂，水中溶解度差。

依折麦布的合成法法很多（参考文献WO0034240，CN1131416，WO2009067960等），难点在于3个手型中心的构建。目前用于工业化生产的方法是以氟苯为起始原料，在三氯化铝的催化下和戊二酸酐进行傅-克酰基化反应得到4-（4-氟苯甲酰基）丁酸，与特戊酰氯形成活性酸酐后再与手性恶唑烷酮发生酰化，得到中间体a-1，然后CBS不对称还原羰基得到中间体a-2,将中间体a-2和原料b的羟基用三甲硅基保护后在四氯化钛和二异丙基乙胺作用下发生mannich缩合得到中间体a-4。在四丁基氟化铵的催化下环合，并水解脱去保护得到目标产物依折麦布。

目前存在的问题是中间体a-2 生成中间体a-4的收率不高，一般在50~60%。反应副产物主要是光学异构体，脱硅基中间体，未反应完的原料，脱掉手性辅基的产物。

本专利主要是对通过大量实验研究制备得到剂催b，利用该催化剂和四氯化钛化中间体a-2 生成中间体a-4的mannich反应，使该反应有更高的反应选择性和更好的收率。

发明内容

本发明所解决的的技术问题是现有工艺中的几处不足之处，通过合成并使用新的催化剂，修改反应参数，提供一种收率更高，光学异构体少，可以工业放大的的依折麦布制备方法。

本方发明的技术如下：

一种制备依折麦布的方法，其特征包括以下步骤：

将原料（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（a-1）用不对称还原剂硼烷二甲硫醚在D-CBS催化下还原为中间体a-2。

四异丙氧基钛和L-酒石酸苄酯在 10毫米汞柱的高真下升温反应，然后再和四氯化钛反应制备得到催化剂b。

中间体a-2和原料a-3的混合后先用三甲基氯硅烷和二异丙基乙胺反应保护羟基，再加入催化剂b，缩合反应得到中体a-4

中间体a-4在BSA和三乙胺三氢氟酸的作用下生成依折麦布。

步骤A中所使用的催化剂D-CBS的全称为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，使用的量为3%-5%；

步骤A中硼烷二甲硫醚的用量为1.1-1.4倍；

步骤A的最佳反应温度为10~20℃；

步骤A中底物a-1反应完全后用双氧水猝灭反应，双氧水用量为硼烷二甲硫醚的3倍。

步骤B中四异丙氧基钛，L-酒石酸苄酯，四氯化钛三者的最优摩尔比为1：2：1；