[发明专利]门冬氨酸帕瑞肽及其中间体和其制备方法

说明书

本发明提出了中间体线性肽及其制备方法、制备帕瑞肽(粗肽)的方法和制备帕瑞肽盐的方法，所述中间体线性肽具有如下序列：H‑Lys(R₁)‑Tyr(4‑Bzl)‑Phe‑(4‑R₂‑NH‑C₂H₄‑NH‑CO‑O)Pro‑Phg‑D‑Trp(R₃)‑OH，R₁、R₂、R₃为保护基。本发明的中间体线性肽制备得到的帕瑞肽(粗肽)纯度高，帕瑞肽(粗肽)纯化得到目标纯度帕瑞肽收率高。帕瑞肽与门冬氨酸可形成双分子门冬氨酸盐，成盐准确。整体制备方法操作简便、快捷、成本低，适于规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及门冬氨酸帕瑞肽的制备方法以及门冬氨酸帕瑞肽中间体及其制备方法。

背景技术

库欣病(Cushing’s Disease)是垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤或ACTH细胞增生，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多症，导致一系列物质代谢紊乱和病理变化，临床上表现为库欣综合征(Cushing’s Syndrome)，存在下丘脑-垂体-肾上腺轴机能紊乱，是一种耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时诊治，病死率高。

门冬氨酸帕瑞肽(Pasireotide Diaspartate)，商品名为SIGNIFOR，是一种多受体靶向生长抑素类似物，能够高亲和力结合5种促生长激素抑制素受体(SSTS)亚型中的4种(SST1,2,3,5)，阻止ACTH和GH的释放。在库欣病治疗中，通过抑制ACTH分泌，减少皮质醇的产生，降低尿游离皮质醇(UFC)和血清皮质醇的水平，从而缓解疾病症状。2012年4月25日首次由欧盟药品监管当局(EMA)按照罕见病的相关法规批准上市，用于不能选择垂体手术或者手术没有治愈的成年库欣病患者，之后陆续在48个国家获准上市。

门冬氨酸帕瑞肽是一种环六肽生长抑素类似物，其结构式如下所示，是由帕瑞肽与门冬氨酸成盐所得。现有技术中，纯化存在收率低的问题，帕瑞肽(粗肽)纯化、成盐步骤的总收率低，造成帕瑞肽制备成本过高。

因此，提供一种提高帕瑞肽(粗肽)纯化、成盐收率的方法显得很有必要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了中间体线性肽及其制备方法、制备帕瑞肽的方法、帕瑞肽的纯化方法和制备帕瑞肽盐的方法，该中间体线性肽制备得到的帕瑞肽(粗肽)纯度高，帕瑞肽(粗肽)纯化得到目标纯度帕瑞肽收率高。帕瑞肽与门冬氨酸可形成双分子门冬氨酸盐，成盐准确，门冬氨酸帕瑞肽中，TFA残留低于0.01％，整体制备方法操作简便、快捷、成本低，适于规模化生产。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体线性肽。根据本发明的实施例，所述中间体线性肽具有如下序列：H-Lys(R₁)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-R₂-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Phg-D-Trp(R₃)-OH，其中，R₁、R₂、R₃为保护基。由此，所得帕瑞肽(粗肽)的纯度可高达90％以上，帕瑞肽(粗肽)纯化得到目标纯度帕瑞肽收率高。

根据本发明的实施例，R₁、R₂、R₃分别独立地选自Boc、Adpoc、Iboc、Poc、Z(OMe)、Tmz、Cbz或Ddz。

根据本发明的实施例，所述中间体线性肽具有如下序列：H-Lys(Boc)-Tyr(4-Bzl)-Phe-(4-Boc-NH-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Phg-D-Trp(Boc)-OH。