[发明专利]吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其制备方法和应用，包括所述化合物作为活性成分的药物组合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及式(I)化合物在用于治疗和预防可用野生型、基因融合型及突变型(包括但不限于G804和G810)RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或病症。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

转染重排(RET)激酶是一种单次跨膜的受体酪氨酸激酶，对肾脏、肠神经系统的发育，神经、内分泌、造血、雄性生殖系统等的稳态维持具有重要作用。RET的结构分为胞外区、跨膜区和胞内激酶区。其配体神经营养因子(GDNF)家族不直接与RET结合，而是先与GDNF家族受体α形成复合物GFL–GFRα，继而催化RET同源二聚，使RET在胞内区域自磷酸化，继而招募衔接蛋白和通路蛋白来激活包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA和PKC在内的多种信号通路，从而参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化(Alexander Drilon，Nature ReviewsClinical Oncology，2018，15:151–167)。

编码RET蛋白的基因位于人类10号染色体长臂，其异常(基因融合、突变等)可引起多种疾病，包括甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、先天性巨结肠、肺腺癌，肠易激综合征等。

RET基因的染色体重排可能导致RET基因断裂，断裂后RET基因的3'端可以与KIF5B、TRIM33、CCDC6或NCOA4等不同的基因发生融合，形成融合基因，表达的融合蛋白表现为持续激活，驱动肿瘤的发生。据报道，RET基因融合存在于约10-20％的PTC患者中，主要为CCDC6-RET以及NCOA4-RET融合。约1％～2％的肺腺癌患者的体内存在RET融合基因，主要为KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET这四种，其中KIF5B-RET最为常见(RosellR，and Karachaliou N，Lancet Oncol.，2016，17:1623-1625)。

点突变导致的RET基因激活突变可引起多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)的发生，表现为甲状腺、肾上腺髓质和甲状旁腺内神经内分泌细胞的增生或肿瘤(Mulligan LM，Nat RevCancer.，2014，14:173-86)。约60％的MTC患者存在RET突变。

因此，可抑制基因融合或突变RET激酶的化合物对于RET驱动肿瘤的预防和治疗是非常有用的。

数个多靶点激酶抑制剂对RET有一定的抑制活性，如卡博替尼(Cabozantinib)、凡德他尼(Vandetanib)、乐伐替尼(Lenvatini)和普纳替尼(Ponatinib)，但均为非特异性的RET抑制剂。此外，由于RET与VEGFR2的激酶结构域存在大量的同源，因此这些化合物除了抑制RET，还对于包括VEGFR2在内的多个靶点都有一定抑制作用，这导致脱靶毒性风险高，难以发挥令人满意的疗效。

目前已有两个RET靶向药上市，分别是Loxo Oncology公司的LOXO-292(selpercatinib/LY3527723)以及Blurprint公司的BLU-667(pralsetinib/Gavreto)。这两个靶向药对于RET融合或突变阳性的患者表现出理想的疗效及安全性，特别是RET融合阳性的非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)和RET突变阳性的髓样甲状腺癌(medullary thyroid cancer,MTC)。