[发明专利]β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种β‑氟代手性非天然氨基酸的制备方法。该方法以N‑Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为原料，加入手性配体，在过渡金属催化剂的作用下反应，使用试剂将反应产物脱除Boc基团，得到β‑氟代手性非天然氨基酸。本发明的反应条件温和，成本更为低廉，产物立体选择性高，具有更好的收率和光学纯度。

技术领域

本发明属于过渡金属催化的有机化学技术领域，具体地，涉及一种以N-Boc保护的氮杂环丙烷与吡啶氟化氢为基本原料，加入手性配体，在过渡金属的催化作用下得到β-氟代手性非天然氨基酸的制备方法。

背景技术

从药物学角度来说，引入氟原子，可以增强药物分子的代谢稳定性和生物利用度，因此，如何将氟原子高效引入到潜在的药物小分子中，是药物化学领域重要的研究方向。尽管氟代化合物的合成形式已越来越多样化(J.Am.Chem.Soc.2005,127(7):2050-2051；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47(44):8404-8406；Org.Lett.2009,11(21):5050-5053.)，且应用方向也越来越广泛，然而基于氟代化合物在药物领域的重要应用价值，我们仍然需要不断发展更多温和、高效合成氟代化合物的方法，尤其是构建具有立体选择性的氟代化合物，这对于新型药物的研究是至关重要的。

在现有的药物分子中，90％以上的药物都含有氮原子结构，将氟原子引入到胺类化合物中，不仅能够增加药物的代谢稳定性和亲脂性，同时也可以通过降低胺的pKa值，来提高药物分子的生物利用度，增强血脑屏障渗透力(Chem.Med.Chem.2007,2(8):1100-1115；Chem.Soc.Rev.2008,37(2):308-319.)。氟代胺化合物是抗炎药物、抗肿瘤药物和治疗性β-多肽中的重要结构部分(Fluorine in Bioorganic Chemistry,Wiley,New York,1991；Science 2007,317(5846):1881-1886；Helv.Chim.Acta.2008,91(9):1736-1786.)，因而研究氟代胺化合物也就成了药物化学中的一个重要方向。

目前，大多数的氟代烷烃化合物的合成所采取的策略是通过使用具有亲核能力的试剂(例如Selectfluor、AgF、NFSI、XeF₂、Et₃N·HF等)作为氟源，在过渡金属的作用下进行烷烃化合物的氟代(J.Am.Chem.Soc.2010,132(49):17402–17404；J.Am.Chem.Soc.2014,136(11):4101-4104；J.Am.Chem.Soc.2015,137(22):7067-7070；J.Am.Chem.Soc.2015,137(25):8219-8226)。虽然这些反应能够较好的对烷烃进行氟代，但是还是存在一些问题，例如反应温度高，催化剂用量大(5-20％mol)，同时由于氟代试剂的溶解性问题，需要使用混合溶剂，甚至还需要在反应体系中加入大量的助剂来保证反应的进行，一般使用的助剂例如碳酸氢钠、碳酸锂、叔丁醇钾等，这些都在一定程度上增加了生产成本，使得这些反应的工业化应用也就受到了极大的限制。

氮杂环丙烷由于其较大的环张力作用，可以在无活化试剂或者温和的反应条件下，被含有C,N,O,S,X(X＝F,Cl,Br,I)等原子的亲核试剂进攻，从而得到相应的开环产物，这种自动自发的活化模式保证了其高效的原子经济性，因此，氮杂环丙烷在有机合成中起着举足轻重的作用。有报道称使用四丁基氟化铵、氟化钾、三氟化硼乙醚、NiF₂、XtalFluor-E、DMPU-HF等可以对氮杂环丙烷结构进行开环反应，得到β-氟代烷烃化合物(J.Am.Chem.Soc.2010,132(10):3268-3269；Eur.J.Org.Chem.2010,2010(25):4920-4931；Org.Lett.2015,17(5):1074-1077；)。但是这些反应也表现出了一些不足，例如对反应底物范围较窄、区域选择性差、反应温度较高等。