[发明专利]适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法

说明书

本发明涉及一种适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法，如式Ⅰ所示的2，4’‑二溴苯乙酮、如式Ⅱ所示的L‑BOC‑脯氨酸、碳酸钾和甲苯，反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，如式Ⅲ所示的中间产物与乙酸铵反应生成如式Ⅳ所示的化合物。本发明的达卡他韦起始原料的合成方法反应路线简单、原料成本较低，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种用于制备达卡他韦的中间体原料的产业化合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

丙肝是丙型病毒性肝炎的简称，是一种由丙肝病毒(HCV)引起的肝脏炎症坏死的传染病，对人的健康和生命危害极大。达卡他韦(Daclatasvir)是由百时美施贵宝公司研发的一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，适用于慢性HCV基因型3感染的治疗，联合其他药物，用于1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。治愈率超过95％。达卡他韦的结构式如下：

目前，现有的合成达卡他韦的工艺方法有多种，国际专利WO2009020825、WO2012048421、中国专利CN106256825A、CN106496199A均有公开相应的技术方案。大多数的工艺方法存在工艺路线复杂，操作繁琐，反应条件苛刻，原料成本较高等缺点，不利于产业化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种反应路线简单、原料成本较低，适于工业化生产的达卡他韦起始原料的合成方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种达卡他韦起始原料的合成方法，如式I所示的2，4’-二溴苯乙酮、如式Ⅱ所示的L-BOC-脯氨酸、碳酸钾和甲苯，反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：

如式Ⅲ所示的中间产物与乙酸铵反应生成如式Ⅳ所示的化合物，反应式如下

；

（Ⅲ） （Ⅳ）

上述生成如式Ⅲ所示的中间产物反应时，水浴升温，进行搅拌，反应温度控制在25℃至30℃，反应时间为6小时至10小时。

上述生成如式Ⅲ所示的中间产物反应后，加水淬灭，搅拌15分钟至20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层中加入纯水，搅拌15分钟至20分钟后，静置分层，收集上层甲苯层，甲苯层升温至回流，保持回流分水30分钟至60分钟后，停止回流，液体待用。

上述生成如式Ⅳ所示的化合物反应时，在氮气保护下进行，加热回流搅拌过夜，反应温度控制在65℃至110℃。

上述生成如式Ⅳ所示的化合物反应完全后，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，甲苯相用无水硫酸钠干燥，浓缩后结晶得淡白色固体。

上述2，4’-二溴苯乙酮与L-BOC-脯氨酸的摩尔比为1:1～1.2；所述2，4’-二溴苯乙酮与碳酸钾的摩尔比为1:2～2.2；所述2，4’-二溴苯乙酮与乙酸铵的摩尔比为1:1～1.2；所述甲苯的质量是2，4’-二溴苯乙酮的10倍至15倍。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式Ⅳ所示的化合物。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用如上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式Ⅳ所示的化合物制备达卡他韦的方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用如上述达卡他韦起始原料的合成方法所制得的如式Ⅳ所示的化合物制备的达卡他韦。