[发明专利]一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法

权利要求书

1.一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，采用的工艺路线如下：

具体地，包括以下步骤：

(a)化合物I与多聚甲醛、浓盐酸反应得到中间体II；化合物I与多聚甲醛、浓盐酸的投料质量比为1:(0.44～0.66):(5～10)；反应温度为28～35℃，反应时间为3～8小时；将反应完成后的中间体II从反应体系中过滤出来采用极性溶剂打浆，过滤后真空干燥，再进行下一步反应；其中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述打浆温度为10～30℃，所述真空干燥温度为30～35℃，真空度≤-0.090MPa；

(b)中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐反应得到中间体III粗品，纯化后得到中间体III纯品；中间体III的纯化过程是采用醇类溶剂重结晶；

(c)中间体III纯品与溴素反应得到中间体IV粗品；

(d)向中间体IV粗品中加入重结晶溶剂I进行一次重结晶，然后再加入重结晶溶剂II进行二次重结晶，过滤干燥得中间体IV精品；

所述重结晶溶剂I为质量比1:(1～2)的醇类溶剂与烃类溶剂的混合溶液，并且重结晶溶剂I与中间体IV粗品的投料质量比为(1～4):1；重结晶溶剂II为质量比1:(1～3)的醚类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂，并且重结晶溶剂II与中间体IV粗品的投料质量比为(3～10):1；

所述重结晶溶剂I中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种；烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种；

所述重结晶溶剂II中醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种，烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种。

2.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(b)中中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐的投料质量比为1:0.5:(2～3):(1～1.5)。

3.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(c)中中间体III纯品与溴素的投料质量比为1:0.64～0.76；反应完成后加入碱性溶液进行后处理，所述碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；碱性溶液中碱与溴素的投料质量比为1:(0.74～0.82)。

4.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(d)中两次重结晶过程的降温析晶温度为-20～-5℃。

5.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1，采用权利要求1～4任意一项所述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备硫酸沙丁胺醇。

6.一种沙美特罗的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1，采用权利要求1～4任意一项所述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备沙美特罗。