[发明专利]一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法

说明书

本发明公开了一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，采用的工艺路线如下：具体包括以下步骤：(a)化合物I与多聚甲醛、浓盐酸反应得到中间体II；(b)中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐反应得到中间体III粗品，纯化后得到中间体III纯品；(c)中间体III纯品与溴素反应得到中间体IV粗品；(d)向中间体IV粗品中加入重结晶溶剂I进行一次重结晶，然后再加入重结晶溶剂II进行二次重结晶，过滤干燥得中间体IV精品。本发明将硫酸沙丁胺醇中间体Ⅳ纯度提高至98％以上，有利于国内制剂企业进行硫酸沙丁胺醇制剂的一致性评价，有利于更多优质的沙美特罗仿制药上市。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法。

背景技术

哮喘是目前世界上最常见的呼吸系统疾病，仅我国20岁及以上人群哮喘患病率高达4.2％，患者总数达4570万。哮喘目前无法根治，一般采用药物控制，哮喘控制性药物主要有β2受体激动剂、糖皮质激素、全身用激素等，其中β2受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物。

硫酸沙丁胺醇和沙美特罗是β2受体激动剂重要药物，其中硫酸沙丁胺醇主要用于缓解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性气道阻塞疾病)患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或其他过敏原诱发的支气管痉挛。

目前硫酸沙丁胺醇原料药生产工艺主要为原研工艺，以对羟基苯乙酮为起始物料，经氯甲基化、酯化、溴代、亲核取代、水解、还原、成盐制备硫酸沙丁胺醇，工艺路线如下：

在上述合成路线中，关于中间体III、V和VII的制备及纯化方法有诸多报道，但未见有中间体IV的制备和纯化方法公开，并且中间体IV的纯度会对沙丁胺醇终产品的质量产生关键性作用，申请人在实际制备过程中发现当中间体IV纯度达到95％以上时，后续步骤中间体V、VI、VII可不进行精制或简单精制就能使终产品硫酸沙丁胺醇得到纯度与原研基本一致、同时达到收率较高的效果。专利CN109761828A和CN108623486A公开了沙丁胺醇中间体VII和V的制备纯化方法，实际操作中发现中间体VI难以形成固体结晶，且沸点较高，无法通过重结晶或减压蒸馏等工序进行精制。专利CN108947831A公开了沙丁胺醇中间体III的纯化方法，由于中间体III溴代活性较强，且在酸性体系进行溴代，使用高纯度中间体III进行溴代，反应转化率仅为70％～80％，且此过程产生多溴代、酚羟基水解物、羟甲基水解物以及原料剩余等杂质。因此即便得到纯度较高的中间体III，仍无法保证得到纯度较高的中间体IV。此外，在上述合成路线中，虽然中间体V为盐酸盐，IV的成盐过程虽然能起到一定的纯化作用，但纯化能力有限不能够充分去除杂质，且其质量情况直接由中间体IV决定。

沙美特罗是新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时，有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。

沙美特罗原料药合成工艺是由中间体IV与中间体VII反应，再经硼氢化还原、氢化脱苄得到沙美特罗，具体合成路线如下：

目前关于硫酸沙丁胺醇和沙美特罗制备的各项文献报道中，无制备中间体IV纯度达到95％以上的方法。国内厂家无论是根据原研工艺还是新开发工艺制备，虽然普遍标识纯度≥90％，但采用面积归一化法未加校正因子直接计算纯度，标识纯度与真实纯度存在较大偏差。经过重新对中间体IV中有关物质进行研究，检测国内厂家中间体IV产品的纯度均在80％上下，难以满足制备高纯度原料药的要求。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，解决了中间体IV纯度低的问题，通过对硫酸沙丁胺醇中间体IV制备的各个步骤进行优化改进，使中间体IV产品纯度达到98％以上，也有利于进一步提高β2受体激动剂产品质量。本发明的技术方案为：