[发明专利]一种靶向卵泡刺激素受体的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法与应用

说明书

为了解决术中准确识别病灶，在近红外荧光染料用于显像优势的基础上，增加其特异性显像。本发明提供一种靶向卵泡刺激素受体的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法。本发明由卵泡刺激素多肽（LYTRDLVYKDPARPKIQKTCTF）与近红外荧光染料Rh760偶联而成卵泡刺激素受体靶向的肿瘤成像与治疗探针FSH‑Rh760，优点是，本发明利用FSHR在卵巢癌中高表达，基于FSH多肽与FSHR特异性结合的原理，靶向识别卵巢癌细胞。利用近红外荧光染料Rh760穿透深度更深、背景信号更低的优点，在荧光成像和荧光指导手术中有良好的应用前景。本发明的靶向探针FSH‑Rh760可用于卵巢癌的光热治疗，作为手术治疗的补充，改善卵巢癌预后。

技术领域

本发明涉及一种卵泡刺激素受体靶向的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法与应用。

背景技术

卵巢癌死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤之首。87%的病例发现时已经是晚期（III期和IV期），10年生存率仅15%。瘤体减灭术联合化疗是晚期卵巢癌的主要治疗方式。手术的彻底性与卵巢癌预后密切相关。为达到彻底切除，术中准确识别病灶是关键。现有的影像学检查如超声、X光、CT、MRI等为肿瘤非特异成像，且难以用于术中实时成像。荧光指导手术使用肿瘤靶向成像探针，与肿瘤细胞特异性结合并标记，通过术中实时荧光成像的方式指导病灶切除。肿瘤靶向探针由靶向基团和荧光探针两部分组成，其中靶向基团决定了成像的特异性，而荧光探针需要具有良好的穿透性和稳定性。

卵巢受下丘脑-垂体-卵巢轴相关激素调节，如卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone, FSH）。生理条件下，卵泡刺激素受体（Follicle-stimulatinghormone receptor, FSHR）主要表达于卵巢，特异性较高。卵巢癌也与下丘脑-垂体-卵巢轴激素关系密切，卵巢癌中FSHR表达率约为50-60%。以FSHR为靶点的卵巢癌靶向治疗已取得系列进展，因此FSHR有望成为卵巢癌特异性成像的靶点。

与FSHR特异性结合的FSH多肽可用作成像探针的靶向基团。以短肽作为靶向基团是一种常用的靶向策略，在肿瘤靶向治疗已有成熟应用，在肿瘤靶向成像的研究也逐渐增多。与单抗相比，短肽具有免疫原性弱、体内快速分布、合成简单、易于修饰等优点。已有基于小分子多肽的肿瘤靶向成像探针进入临床试验阶段。

与传统成像方式相比，近红外荧光（Near infrared, NIR）成像具有实时、快速的特点，近红外荧光染料具有穿透深度更深、背景信号更低的优点，更适合于术中成像。但是，近红外荧光染料不能与肿瘤细胞特异性结合，文献报道吲哚菁绿用于卵巢癌显像的假阳性率达62%。近红外荧光染料Rh760在近红外波段具有较高的发光效率，并且该分子呈电中性，相比于大多数近红外荧光染料带有正电荷或负电荷，其电中性的特点可以更大程度的避免与生物组织中的其他分子发生静电相互作用，从而减弱染料分子的引入对多肽分子靶向性的影响。

发明内容

为了解决术中准确识别病灶，在近红外荧光染料用于显像优势的基础上，增加其特异性显像。本发明提供一种靶向卵泡刺激素受体的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法。

本发明由卵泡刺激素多肽（LYTRDLVYKDPARPKIQKTCTF）与近红外荧光染料Rh760偶联而成卵泡刺激素受体靶向的肿瘤成像与治疗探针FSH-Rh760，其结构式是：

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所述卵泡刺激素受体靶向的肿瘤成像与治疗探针FSH-Rh760的制备方法步骤如下：