[发明专利]包含胆固醇酯转运蛋白抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合

说明书

包含胆固醇酯转运蛋白抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合。本发明涉及包含新型胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合，其可以用于治疗罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病风险的受试者，所述心血管疾病具体来说是高脂血症或混合型血脂异常。

本申请是申请号为201580046706.4、发明名称为“包含胆固醇酯转运蛋白抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2015年08月03日提交的PCT国际专利申请PCT/NL2015/050562进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及包含新型胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物和治疗组合，其可以用于治疗罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病风险的受试者，所述心血管疾病具体来说是高脂血症或混合型血脂异常。

背景技术

前瞻性流行病学研究已经显示了低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病(CVD)风险之间的强烈相关性。

羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶(在下文中：HMG CoA还原酶)是肝脏中用于产生胆固醇的酶。以HMG CoA还原酶抑制剂(通常被称为“他汀类药物(statins)”)抑制HMG CoA还原酶已经被证明可通过减少胆固醇产生和加速胆固醇吸收来降低血液中的LDL-C水平。应用此类他汀类疗法来降低血液中的这些LDL-C水平已经引起了CVD相关发病率和死亡率显著下降。然而，存在与HMG CoA还原酶抑制剂相关的安全性问题。特别是在高剂量下，它们可能导致肝酶增加和肌病，而且有时导致横纹肌溶解症，这可能导致因急性肾衰竭(acutereneal failure)而死亡。

此外，若干项研究已经证明，高密度脂蛋白(HDL-C)的低血浆浓度也是发展心血管疾病的一大风险因素。降低LDL-C且升高HDL-C水平的一种新方法是抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)。CETP是主要由肝脏和脂肪组织分泌的血浆蛋白。CETP调节胆固醇酯以甘油三酯作交换从HDL向含载脂蛋白B(A Apo B)的颗粒(主要是LDL和VLDL)的转运，从而降低HDL中的胆固醇含量，而有利于(V)LDL中的胆固醇含量。因此，已猜测CETP抑制将使得胆固醇酯保持在HDL-C中，并且降低导致动脉粥样硬化的Apo B部分的胆固醇含量。

尽管有证据支持CETP抑制在降低心血管发病率中的潜力，但CETP抑制剂的临床开发未见明朗。进入3期临床试验的第一个化合物是托彻普(torcetrapib)(剂量是60mg)。彻普被证明能使HDL-C增加72％且使LDL-C减少25％，但其随后却因安全方面的顾虑(包括未预见到的与HMG CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀(atorvastatin)联用时的心血管事件和死亡的增加)而中止了开发。

虽然没有完全理解那些事件的机理，但越来越多的证据表明它们可能是由于托彻普的脱靶效应导致，诸如，血压增高、电解质改变(钠和碳酸氢根增加而钾减少)和醛固酮增加，这与盐皮质激素活性相符。还有一些来自动物研究的证据表明，托彻普增加内皮素-1的表达，这已经被假定为促成ILLUMINATE试验中的癌症死亡明显(非显著)增加。这些观察结果可能与所需要的托彻普的相对较高剂量有关。

随后，另一种CETP抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)进入了临床试验。达塞曲匹被证明是一种弱抑制剂，其使HDL-C增加30-40％，对LDL-C浓度的影响极低。对达塞曲匹的开发也因其在3期研究(药物剂量是600mg)中没有效果而终止。缺乏功效大概与中度CETP抑制有关(18)。